采用伊伐布雷定對慢性心力衰竭患者實行嚴格心率管理的臨床效果研究

周文杰 謝仁兵 羅正義

[摘要]目的采用伊伐布雷定對慢性心力衰竭患者進行嚴格心率管理，觀察臨床療效。方法選取2019年1月至2020年8月在如皋市人民醫院就診的慢性心力衰竭患者102例，隨機分為觀察組（51例）和對照組（51例）。對照組服用美托洛爾采用寬松的心率管理方法，觀察組在對照組基礎上聯合伊伐布雷定采用嚴格的心率管理方法。治療12周后測定所有患者左室射血分數（LVEF）、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、總體標準差（SDNN）、均值標準差（SDANN）、均方根（RMSSD）。結果治療12周后觀察組與對照組比較 LVEF 明顯改善， NT-proBNP水平進一步降低，差異有統計學意義（ P <0.05）。治療12周后觀察組與對照組比較發現 SDNN、SDANN 和 RMSSD 水平進一步升高，差異有統計學意義（ P <0.05）。結論對于慢性心力衰竭患者聯合使用伊伐布雷定和美托洛爾施行嚴格心率管理能夠進一步改善心功能和心率變異性，值得臨床推廣。 [關鍵詞]伊伐布雷定;慢性心力衰竭;心率管理; NT-proBNP

[中圖分類號] R541.6? [文獻標識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）24-0181-04

Study on the clinical effect ofivabradine on strict heart rate management in patients with chronic heart failure

ZHOU? Wenjie??? XIE? Renbing??? LUO? Zhengyi

Department of Cardiology， the People's Hospital of Rugao， Jiangsu， Rugao 226500， China

[Abstract] Objective To adopt ivabradine to strictly manage the heart rate of patients with chronic heart failure （CHF）， and to observe the clinical efficacy. Methods A total of 102 CHF patients who were treated in the People's Hospital of Rugao from January 2019 to August 2020 were selected and randomly divided into the observation group （51 cases） and the control group （51 cases）. The control group took metoprolol with a loose heart rate management method， and the observation group received ivabradine on the basis of the same treatment in the control group with a strict heart rate management method. After 12 weeks of treatment， left ventricular ejection fraction （LVEF）， N-terminal pro- brain natriuretic peptide （NT-proBNP）， standard deviation of all normal-to-normal R-R intervals （SDNN）， standard deviation of 5-minute segments of normalized RR intervals （SDANN） and Root Mean Square of Successive Differences （RMSSD） were measured for all patients. Results After 12 weeks of treatment， the LVEF in the observation group significantly increased compared to that in the control group and the level of NT-proBNP further decreased， with statistically significant differences （P <0.05）. After 12 weeks of treatment， the levels of SDNN， SDANN and RMSSD in the observation group further increased compared to those in the control group， with statistically significant differences （P <0.05）. Conclusion For CHF patients the combined medication of ivabradine and metoprolol for strict heart rate management can further improve heart function and heart rate variability， and is worthy of clinical promotion.

[Key words] Ivabradine; Chronic heart failure; Heart rate management; NT-proBNP

慢性心力衰竭幾乎是所有心血管疾病的終末狀態，慢性心力衰竭患者具有活動耐量降低，反復住院，治療費用昂貴等特點，使得其成為影響公眾健康的重要因素之一[1]。在慢性心力衰竭的臨床治療中，除了常規的抗心力衰竭治療外，控制心率治療逐漸成為臨床醫師關注的焦點問題[2]。心力衰竭患者心率過快提示神經體液調節系統仍屬于高負荷狀態，近年來的大量臨床研究表明，靜息心率偏快是慢性心力衰竭患者臨床不良事件發生的獨立危險因素[3]。伊伐布雷定是一種新型的抗心力衰竭治療藥物，其獨特的 If 通道阻滯作用給慢性心力衰竭患者帶來了新的獲益[4]。本研究采用伊伐布雷定聯合傳統的β受體阻滯劑嚴格控制慢性心力衰竭患者的靜息心率，觀察聯合使用的臨床療效，為慢性心力衰竭患者的藥物治療提供新的思路，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2019年1月至2020年8月在如皋市人民醫院（我院）就診的慢性心力衰竭患者102例，本研究通過我院醫學倫理委員會審批，試驗開始前均征得患者同意并簽署知情同意書。納入標準參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]和伊伐布雷定在臨床中的應用進展[6]：①年齡不超過80歲;②符合慢性心功能不全臨床診斷標準;③竇性心律;④紐約心功能分級在Ⅰ～Ⅱ級。排除標準參考美托洛爾和伊伐布雷定文獻記載中的禁忌證：①在使用藥物過程中出現顯著性心動過緩或高度房室傳導阻滯;②存在哮喘或其他疾病而無法使用本研究中的藥物;③在治療過程中轉變為心房顫動或心房撲動。隨機分為觀察組和對照組，觀察組51例，男30例，平均年齡（63.58±9.76）歲，平均體重指數（23.33±3.20）kg/m2;對照組51例，男26例，平均年齡（64.16±10.83）歲，平均體重指數（22.86±3.08）kg/m2，兩組患者性別、年齡、體重指數一般資料比較，差異無統計學意義（ P >0.05），具有可比性。

1.2方法

對照組患者采用寬松的心率管理方法，在常規強心、利尿、擴血管等抗心力衰竭治療基礎上，使用美托洛爾緩釋片（阿斯利康公司，國藥準字 J20150044）47.5 mg qd控制心率。連續治療12周。

觀察組患者在對照組治療基礎上采用伊伐布雷定進行嚴格的心率管理方法，如靜息心率≥65次/ m i n ，加用伊伐布雷定（天津施維雅制藥有限公司，進口藥品注冊證號 H20150217）起始劑量為2.5 mg bid 口服，2周為一個觀察周期，2周后判斷心率在60次/min 以上則增加劑量至5 mg bid，心率<50次/min 則劑量減半，心率在50～60次/min 則維持原劑量。連續治療12周。

1.3觀察指標

在入組治療前和治療12周時對所有入選患者測定心臟彩超、氨基末端腦鈉肽前體（N terminal proB type natriuretic peptide， NT-proBNP）和24 h 動態心電圖。

心臟彩超采用經胸彩色多普勒超聲診斷儀，由兩位經驗豐富的副高級醫師完成檢查，測定每位入選患者的左室射血分數（left ventricular eject fraction，LVEF）。

NT-proBNP采用電化學發光法（羅氏全自動化學發光免疫檢測儀）測定 NT-proBNP水平。待測患者抽取清晨空腹靜脈血， EDTA 抗凝后離心，提取上清液測定。所有操作流程嚴格按照儀器說明進行。

24 h 動態心電圖采用 BI9800型24 h 動態心電圖檢測儀（深圳博英）測定，測定結果輸入計算機經軟件按照時域分析法測定心率變異性。包含以下數據：①總體標準差（standard deviation of normal R-R? intervals， SDNN）：所有竇性心律 R-R 間期的標準差;②均值標準差（standard deviation of average R-R? intervals value in 5 min，SDANN）：設定以每5分鐘為間隔，測定每個時間間隔內 R-R 間期平均值，并計算平均值的標準差;③均方根（mean square root of? differences between adjacent NN interval，RMSSD）：所有相鄰 R-R 間期差值的均方根。

1.4統計學分析

收集所有入選患者的數據后，采用 SPSS 20.0統計學軟件進行統計分析，計量資料以（ x ±s）表示，采用 t 檢驗，計數資料以[n （%）]表示，采用χ2檢驗或 Fisher 確切概率法， P <0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療前后心功能比較

兩組患者治療前 LVEF 和 NT-proBNP比較，差異無統計學意義（P >0.05）。治療12周后兩組組內比較發現較治療前 LVEF 明顯改善且 NT-proBNP水平明顯降低，差異有統計學意義（ P <0.05）。治療12周后觀察組與對照組比較 LVEF 明顯改善， NT-proBNP水平進一步降低，差異有統計學意義（ P <0.05）。見表1。

2.2兩組患者治療前后心率變異性比較

兩組患者治療前 SDNN、SDANN 和 RMSSD 水平比較，差異無統計學意義（P >0.05）。治療12周后兩組組內比較發現 SDNN、SDANN 和 RMSSD 均明顯升高，差異有統計學意義（ P <0.05）。治療12周后觀察組與對照組比較發現 SDNN、SDANN 和 RMSSD 水平進一步升高，差異有統計學意義（ P <0.05）。見表2。

3討論

慢性心力衰竭的臨床治療進展日新月異，從基礎的強心、利尿、擴血管等緩解癥狀治療，到抑制交感神經系統和抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的改善預后治療，然而慢性心力衰竭患者五年生存率仍低于惡性腫瘤患者[7]。靜息心率是體現機體交感神經興奮性的最直接表現，心排血量的降低可以興奮交感神經，進而提升平均心率以維持高負荷的心排血量，心率增快又進一步加劇了心力衰竭的病理生理過程。近年來的臨床研究發現，靜息心率增快是慢性心力衰竭患者預后不佳的獨立危險因素?？刂坡孕牧λソ呋颊哽o息心率維持在50～60次/min 可以明顯改善長期預后[8-9]。以往的研究集中在心率的自我控制，以家庭自我干預模式為主，效果欠佳。近年來隨著新型心率控制藥物的出現，使得心率管理有了新的模式[10-11]。

伊伐布雷定是新型的抗心力衰竭藥物，動物實驗發現伊伐布雷定具有心肌細胞保護作用[12]。伊伐布雷定通過抑制心肌細胞 If 通道可以減慢竇性心律，臨床亦發現其抗心絞痛的療效[13]。本研究顯示，在使用美托洛爾治療慢性心力衰竭的基礎上，聯合使用伊伐布雷定嚴格控制心率可以進一步改善心功能，主要表現為 LVEF 的改善和 NT-proBNP的降低。我國學者易日霞使用伊伐布雷定治療缺血性心肌病患者同樣發現其改善心功能作用。而且，本研究顯示伊伐布雷定嚴格控制心率后，慢性心力衰竭患者心率變異性明顯改善。心率變異性主要反映自主神經系統對心臟的調節功能，大量臨床研究發現心率變異性降低是心血管事件發生的預測因素[14]。伊伐布雷定改善慢性心力衰竭患者的預后很可能與其調節心率變異性的功能相關。

綜上所述，對于慢性心力衰竭患者聯合使用伊伐布雷定和美托洛爾施行嚴格心率管理能夠進一步改善心功能和心率變異性，值得臨床推廣。依據已有的臨床研究，嚴格的心率管理可以進一步改善慢性心力衰竭患者的長期預后。伊伐布雷定尤其適用于傳統β受體阻滯劑不能耐受的心力衰竭患者。但是本研究為單中心小樣本研究，隨訪時間僅為12周，因此，本研究的結果是否可以推廣至大樣本，長期隨訪是否有效，個體化合理的心率控制方案如何進行等諸多慢性心力衰竭問題，仍有待大規模的臨床研究開展。

[參考文獻]

[1]田莊，何山，張抒揚.2019年心力衰竭治療新進展[J].中華心血管病雜志，2020，48（3）：252-254.

[2]張輝，馮婧，梁婷，等.心率和心率變異性與心力衰竭及預后的相關性[J].中國動脈硬化雜志，2014，22（3）：274-278.

[3]劉紅敏，陳朔華，吳云濤，等.靜息心率加快增加人群新發心力衰竭風險[J].中華心血管病雜志，2020，48（5）：413-419.

[4]中國醫師協會心力衰竭專業委員會，國家心血管病專家委員會心力衰竭專業委員會，中華心力衰竭和心肌病雜志編輯委員.伊伐布雷定臨床應用中國專家共識[J].中華心力衰竭和心肌病雜志，2020，4（2）：84-91.

[5]中華醫學會心血管病學分會心力衰竭學組，中國醫師協會心力衰竭專業委員會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2018[J].中華心力衰竭和心肌病雜志，2018，2（4）：196-225.

[6]時珊珊，吳曉羽.伊伐布雷定在心血管疾病中的臨床研究進展[J].中國循環雜志，2015，30（6）：613-616.

[7]王宙，周琳，劉洋，等.慢性心力衰竭的流行病學研究現狀及其防治研究進展[J].中國循證心血管醫學雜志，2019，11（8）：1022-1024.

[8] 侯伊玲，儲毓舜，董彥，等 . 靜息心率對正常射血分數心力衰竭患者死亡率的預測作用 [J]. 武警后勤學院學報（醫學版），2013，22（8）：689-691.

[9] 呂雪雅，劉海燕，鄭迪，等 . 入院時靜息心率與慢性心力衰竭患者血清炎性因子及腦鈉肽的關系 [J]. 中國醫藥導報，2019，16（26）：70-73.

[10] 蒙雁飛，馬莉，馬德勝 . 慢性心力衰竭患者自我管理干預模式的研究進展 [J]. 中國全科醫學，2020，23（9）：1185-1188.

[11] 張蘇慧，方理剛 . 心率控制在心力衰竭患者中的臨床意義及研究進展 [J]. 中國全科醫學，2019，22（12）：1492-1496.

[12] 李福平，陳明祥，高凌云 . 伊伐布雷定對冠心病大鼠心肌損傷的保護作用 [J]. 中華實驗外科雜志，2019，36（11）：2065-2067.

[13] 黎土娣，張仁丹 . 伊伐布雷定在冠心病患者中的應用進展 [J]. 中國循環雜志，2018，33（5）：504-506.

[14] 李陳璇，丁曉梅，朱紅軍 . 心率變異性分析在心血管疾病中應用的研究進展 [J]. 中西醫結合心腦血管病雜志，2020，18（1）：82-84.

[15] 薛丹 . 伊伐布雷定聯合美托洛爾對心力衰竭患者心率變異性和 QT 離散度的影響 [J]. 中國醫藥科學，2020，10（14）：85-87.

（收稿日期：2021-04-19）