淚阜部色素痣合并鱗狀細胞乳頭狀瘤10例的臨床病理學分析

李靜，陳陸霞，王玉川，林錦鏞

(天津市眼科醫院病理科，天津市眼科學與視覺科學重點實驗室，南開大學附屬眼科醫院，天津醫科大學眼科臨床學院，天津市眼科研究所，天津 300020)

色素痣和鱗狀細胞乳頭狀瘤為兩大類常見的結膜良性腫物，但色素痣合并鱗狀細胞乳頭狀瘤的病例國內報道較少[1-3]。由于色素性腫物逐漸增長，且表面或周圍伴有低乳頭狀新生物，容易被誤診為色素痣惡變或黑色素瘤。本研究通過總結分析10例淚阜部色素痣合并鱗狀細胞乳頭狀瘤患者的臨床及組織病理學資料，旨在為臨床醫師對此類腫瘤的認識提供依據。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性分析天津市眼科醫院2002 年1 月至2020年6月經手術治療且組織病理學診斷為淚阜部色素痣合并鱗狀細胞乳頭狀瘤標本10例。所有病例經兩位眼科病理醫師復核并最終確診。

1.2 方法

手術及病理學檢查：患者均行局部麻醉下淚阜部腫物切除，距離腫物邊緣外2～3 mm完整切除，術中避免器械直接接觸腫物，術后予以縫合。

切除標本經10%甲醛溶液固定、常規組織脫水、石蠟包埋、切片及HE染色。免疫組織化學染色采用EnVision兩步法，切片常規脫蠟、水化，滴加過氧化氫封閉內源性過氧化物酶，微波修復后使用0.3%高錳酸鉀脫色素處理，清洗后，滴加1%草酸，中性緩沖液洗片，血清封閉，滴加細胞角蛋白(cytokeratin，CK)及核抗原(Ki-67；北京中衫金橋有限公司)一抗，4 ℃濕盒過夜，中性緩沖液洗片后滴加二抗，室溫孵育30 min，二氨基聯苯胺顯色，蘇木精復染，封片。對所有患者進行臨床資料及組織病理學分析。

2 結果

在10例患者中，男5例(50%)，女5例(50%)，年齡21～72(50.20±19.57)歲，左眼5例，右眼5例。患者主訴為淚阜部腫物1～50余年，腫物近期逐漸增長，無明顯疼痛。臨床表現為淚阜部輕度隆起或扁平的棕褐色腫物，其表面或邊緣伴有粉紅色乳頭狀新生物，裂隙燈下可見細小的血管襻。腫物邊界比較清楚，鄰近結膜伴有輕度充血。腫物體積最大者為8 mm×5 mm×2 mm，最小者為4 mm×3 mm×2 mm(表1)。

鏡下色素痣表面或鄰近的結膜上皮細胞呈乳頭狀增生，這些增生的上皮細胞分化較好，其間可見結膜杯狀細胞。結膜上皮呈乳頭狀，表面上皮細胞層次增多，上皮細胞分化較好，細胞形態和細胞極向排列基本正常，2例伴有輕度上皮細胞非典型增生，乳頭內可見細小的纖維血管束，基底膜完整，部分病例基底層細胞可見色素沉著。10例中3例伴有結膜下慢性炎癥，1例伴有鱗狀上皮角化，9例上皮內含結膜杯狀細胞。根據腫瘤基底部的寬窄將鱗狀細胞乳頭狀瘤分為有蒂型和無蒂型兩類，其中有蒂型7例，無蒂型3例。10例標本中，7例為復合痣，3例皮內痣，未見交界痣；7例復合痣和2例皮內痣可見微小的結膜上皮細胞囊腫或結膜上皮假腺樣增生(表1)。結膜上皮下可見痣細胞排列呈小巢狀，淺層痣細胞含有數量不等的黑色素。痣細胞體積較小，胞膜不清，胞核小圓形，無明顯核仁，無明顯異型性。結膜下組織中未見明顯的彈力纖維變性。

表1 10例淚阜部色素痣合并鱗狀細胞乳頭狀瘤的臨床病理學特征Table 1 Clinical pathologic characteristics of pigment nevus of lacrimal caruncle complicated with squamous cell papilloma

免疫組織化學染色結果顯示：CK主要表達于鱗狀細胞乳頭狀瘤細胞中，細胞質呈現黃色或棕黃色著色，色素痣細胞未見陽性染色，基質中結膜上皮細胞囊腫陽性表達；Ki-67主要表達于鱗狀細胞乳頭狀瘤基底部胞核內，色素痣細胞中Ki-67表達指數為1%～2%(圖1)。

圖1 淚阜部色素痣合并鱗狀細胞乳頭狀瘤的外眼觀及病理組織學特征Figure 1 Clinical appearance and pathological features of pigment nevus of lacrimal caruncle complicated with squamous cell papilloma

8例獲得隨訪資料，隨訪截止日期2020年11月20日，隨訪時間6個月至9年，平均隨訪時間63個月，患者均未復發。

3 討論

淚阜屬于變異的皮膚組織，其表面為非角化的、含杯狀細胞的復層鱗狀上皮，基質內含有毛囊、皮脂腺、汗腺、副淚腺及脂肪等組織。色素痣為淚阜部最常見的腫物，其次為鱗狀細胞乳頭狀瘤，兩種腫物同時并發的情況并不常見[2,4]。這些病例主要表現為淚阜部色素痣邊界清楚，裂隙燈下部分病例可見小的透明樣囊腫，其上方或邊緣可見乳頭狀或菜花狀隆起腫物，表面呈紅色或粉紅色，其內可見數量不等的細小的血管襻；部分無蒂型鱗狀細胞乳頭狀瘤與色素痣無明顯界限，腫物整體外觀紅色至粉紅色，表面有色素沉著(圖1)。

顯微鏡下顯示：這些病例中色素痣部分的病理組織學改變與單純結膜色素痣基本相似，根據痣細胞的位置，將色素痣分為交界痣、皮內痣和復合痣。皮內痣的主要特點是痣細胞巢位于結膜下基質內，其與結膜上皮之間有一薄層膠原纖維分隔，淺層痣細胞巢狀或束狀分布的，含較多黑色素性顆粒，體積稍大，隨著痣細胞向深部生長，痣細胞黑色素顆粒含量越來越少，逐漸變為小梭形或纖維樣細胞。交界痣痣細胞巢位于結膜上皮與結膜下基質交界處，痣細胞排列呈小巢狀。復合痣則包含交界痣和皮內痣的所有特征。在文獻[3,5-6]報道的3例色素痣合并鱗狀細胞乳頭狀瘤病例中，2例為皮內痣，1例為復合痣，本組10例患者中有7例為復合痣，3例為皮內痣，說明鱗狀細胞乳頭狀瘤可以并發于淚阜部復合痣和皮內痣兩種色素痣類型中，并且在復合痣中合并鱗狀細胞乳頭狀瘤的比例要高于皮內痣。

皮內痣一般不發生惡變，交界痣及復合痣有一定的惡變概率，5.0%～17.0%的結膜黑色素瘤來源于結膜色素痣，9.4%的復合痣可發展為惡性黑色素瘤[7-8]。淚阜部色素痣合并鱗細胞乳頭狀瘤的生長是否會增加復合痣惡變的概率，目前尚不清楚，需要更大樣本量的研究。研究[9]表明：有65%的色素痣中伴有囊腫，在復合痣中伴有囊腫的比例達70%，且囊腫的存在是鑒別色素痣與黑色素瘤的重要鑒別點，黑色素瘤中很少含有結膜上皮性囊腫。本組復合痣和皮內痣中含結膜上皮囊腫的比例分別為100.0%和66.7%，高于上述文獻報道，這可能與淚阜部特殊的組織解剖結構、上皮合并鱗狀細胞乳頭狀瘤增生及研究樣本量較少有關。因此若在裂隙燈下發現色素痣中含有透明囊泡樣或膠凍狀組織，提示為良性腫物可能性較大。

色素痣中囊腫及表面鱗狀細胞乳頭狀瘤的持續生長，導致腫物體積不斷增大，這也是本組患者主訴腫物近期均有增大的主要原因，且腫物表面含有豐富的血管攀，外觀易誤診為色素痣惡變。根據本組臨床觀察，色素痣合并鱗狀細胞乳頭狀瘤多位于淚阜部，乳頭狀瘤的體積較小，位于色素痣表面或鄰近部位，仔細觀察腫物表面呈紅色或粉紅色，可見乳頭狀突起，通常可見囊泡樣或膠凍狀囊腫結構，腫物邊界清晰，生長緩慢，未見腫物表面破潰。組織病理學觀察，表現為結膜良性色素痣和鱗狀細胞乳頭狀瘤的形態學特點。而結膜黑色素瘤患者年齡更大，腫瘤有較大的基底部，顏色更深更厚，含囊腫比例較低，腫瘤生長較快，表面易破潰并含有豐富的血管[10]。顯微鏡下黑色素瘤瘤細胞排列為巢狀或片狀，細胞排列分散，瘤細胞呈上皮樣或多邊形，大小不一，細胞質豐富，細胞核較大，核膜厚，可見明顯的嗜雙色性核仁，瘤細胞具有明顯的異型性，可見較多的核分裂象。

結膜鱗狀細胞乳頭狀瘤是一種上皮內增殖性病變，極少發生惡變，目前的發病機制仍不十分清楚。色素痣合并鱗狀細胞乳頭狀瘤與單純鱗狀細胞乳頭狀瘤比較，乳頭短粗，分支較少，上皮內部分基底細胞內黑色素沉積增多，基質內可見痣細胞分布。與乳頭狀鱗狀細胞癌的鑒別：色素痣合并鱗狀細胞乳頭狀瘤上皮中增生的鱗狀上皮細胞形態規則，極向排列正常，基底膜完整，未見瘤細胞向基質中浸潤，未見明顯的腫瘤性壞死；鱗狀細胞乳頭狀癌細胞體積增大，核形態不規則，有明顯嗜酸性核仁，核分裂象多見，基質中可見癌巢浸潤，癌巢周圍纖維組織增生及炎性細胞浸潤。本組病例免疫組織化學染色結果顯示：CK標記的陽性細胞主要表達于上皮中，結膜下基質中結膜上皮囊腫的囊壁對CK呈陽性表達，色素痣細胞呈陰性表達，未見CK標記陽性的癌巢，Ki-67主要表達于鱗狀細胞乳頭狀瘤基底層細胞，基質中痣細胞表達指數較低。

研究[11-12]顯示：在結膜乳頭狀瘤中，人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)陽性率為81%～100%，推測其病因與HPV感染密切相關。HPV是一種小的環狀雙鏈DNA病毒，目前發現有超100多種型別的HPV病毒，根據其致病力大小和致病危險性的大小分為低危型和高危型[13]。結膜鱗狀細胞乳頭狀瘤中常發病于結膜囊內側及下部，HPV陽性的鱗狀細胞乳頭狀瘤的典型表現包括腫瘤位于角膜緣外、上皮內含有基底樣細胞及結膜杯狀細胞；而HPV陰性鱗狀細胞乳頭狀瘤的表現包括腫瘤位于角膜緣周圍、鱗狀上皮角化、上皮內不含杯狀細胞及基質內彈性纖維變性[14]。本研究90%的病例中鱗狀細胞乳頭狀瘤含結膜杯狀細胞，僅1例伴有鱗狀化生，未見彈力纖維變性，進一步支持了本病發生可能與H P V 感染相關。HPV傳播到淚阜部色素痣的方式尚不清楚，推測與以下方面有關：1)受污染的物品或手通過間接或直接接觸結膜自體接種；2)淚液的引流方向為外上方至內下方，含有病毒顆粒的淚液在淚阜部停留時間較長，濃度較高，淚阜部色素痣上皮損傷及HPV感染可導致鱗狀細胞乳頭狀瘤的生長。

淚阜部色素痣合并鱗狀細胞乳頭狀瘤的主要治療方法為手術完整切除，為防止手術造成的病毒擴散引起復發，術中使用的手術器械應避免接觸腫瘤，腫瘤邊緣外設定安全距離切口，術中創面電凝或灼燒止血，術后冷凍創緣等可有效避免腫瘤復發。本組8例獲得隨訪資料，手術切除后均未見復發。

綜上所述，臨床上淚阜部色素痣并發鱗狀細胞乳頭狀瘤非常少見，推測與HPV感染相關，通常具有典型的臨床和病理特征。本組病例中主要是復合痣和皮內痣，未見交界痣。因為伴發鱗狀細胞乳頭狀瘤，腫物可逐漸增大，表面出現乳頭狀新生物，其臨床上容易誤診為色素痣惡變，應當注意予以鑒別。裂隙燈下檢查淚阜部色素痣通常伴有微小的結膜上皮囊腫，有助于與黑色素瘤鑒別。