布托啡諾聯合不同劑量右美托咪定對行經腹膜外入路單孔腹腔鏡前列腺癌根治術前列腺癌患者影響

顧美蓉， 錢怡玲， 徐晶晶， 王依慰， 張正正， 苗 帥， 周文婷

南京醫科大學附屬無錫市人民醫院 麻醉科，江蘇 無錫 214000

前列腺癌是發生于前列腺上皮組織的惡性腫瘤，與飲食、遺傳及年齡等相關，早期無明顯癥狀，僅為前列腺異常改變，特異性較低[1-2]。前列腺癌根治術是最常用的治愈性方法之一，可將前列腺和腫瘤完整切除，從根源控制腫瘤進展，其中，經腹膜外入路單孔腹腔鏡前列腺癌根治術(extraperitoneal laparoscopic radical prostatectomy，ELRP)因具有視野清晰、創傷小及出血量低等特點，已成為前列腺癌治療的主要術式[3]。與傳統開放手術相比，腹腔鏡術可明顯降低患者疼痛程度，但疼痛仍然存在，影響術后恢復[4]。有研究表明，術后精準鎮痛不僅可有效緩解患者疼痛程度，而且還可有效降低因過度鎮痛誘發的認知功能障礙發生風險[5-6]，但目前尚無統一用藥方案。布托啡諾是阿片類受體激動劑，小劑量可強效鎮痛，藥物成癮性和呼吸抑制等不良事件發生率低，但大劑量布托啡諾易造成患者嗜睡、頭暈、惡心，甚至成癮性等[7]。王永昌等[8]證實，阿片類藥物聯合右美托咪定不僅可增強鎮痛作用，還可減小阿片類藥物劑量，降低不良反應發生率，但右美托咪定劑量臨床尚無定論。本研究旨在探討布托啡諾聯合不同劑量右美托咪定對行ELRP的前列腺癌患者的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取無錫市人民醫院自2017年1月至2020年12月收治的85例行ELRP的前列腺癌患者為研究對象。納入標準：術前CT和磁共振等影像學診斷為前列腺癌，且經病理組織確診；年齡50～85歲；符合ELRP手術指征；臨床資料完整。排除標準：合并凝血功能障礙、出血性疾病或自身免疫疾??；合并肝、腎、心等重要臟器功能衰竭。將患者隨機分入A組(n=28)、B組(n=28)及C組(n=29)。A組平均年齡(65.23±6.01)歲；美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅰ級16例，Ⅱ級12例；TNM分期Ⅰ期19例，Ⅱ期9例。B組平均年齡(68.34±5.98)歲；ASA分級Ⅰ級14例，Ⅱ級14例；TNM分期Ⅰ期13例，Ⅱ期15例。C組平均年齡(66.89±5.55)歲；ASA分級Ⅰ級13例，Ⅱ級16例；TNM分期Ⅰ期14例，Ⅱ期15例。3組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性?；颊呒捌浼覍倬炇鹬橥鈺?。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法

手術由同一團隊操作，術前準確評估手術指征，入室后開放靜脈通路，監測心電圖、氧飽和度及心率等常規參數，所有患者麻醉誘導前靜脈泵注右美托咪定(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20090248，批號16110101、180101、190801)，速率為0.8 μg/(kg·h)，泵注10 min。

1.2.1 麻醉誘導 依次注射依托咪酯乳狀注射液(江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20020511，批號20160301、20170601、20180301、20190701)0.20 mg/kg、咪達唑侖(宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20067040，批號161106、190304、200101)0.03 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20054171，批號161101、180601、191001)0.50 μg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20060869，批號161201、180101、191002)0.15 mg/kg，患者氣管插管后采用機械通氣，并在術中維持呼氣末二氧化碳范圍在35～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，腦電雙頻指數在45～55。

1.2.2 維持麻醉 吸入七氟烷(山東新時代制藥有限公司，國藥準字H20080681，批號20161203、20180306、20191001)、靜脈持續泵注丙泊酚(廣東嘉博制藥有限公司，國藥準字H20143369，批號20170103F、20181106F、20200401F)和瑞芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H200301972，批號161203、181003、200101)。

1.2.3 手術方法 術前精準找到膀胱內尿管氣囊、臍內側韌帶、正中韌帶及輸精管等，從腹膜外入路，在腹腔鏡輔助下，分離膀胱前壁和兩側，縫扎陰莖背血管，游離精囊，切開膀胱頸，切除前列腺和周邊腫瘤組織后，吻合膀胱尿道，吸線法縫合，縫合時需注意導尿管。手術結束前30 min停止吸入七氟烷，縫合切口前用0.75%羅哌卡因浸潤手術切口，停止維持用麻醉藥物，送患者至復蘇室。

1.2.4 術后鎮痛 手術結束后連接鎮痛泵，輸液速率為3 ml/h，自控給藥劑量為1 ml/次，鎖定時間為15 min。鎮痛配方：A組0.1 mg/kg酒石酸布托啡諾注射液(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20020454，批號170103、181201、191002)，最大劑量≤10 mg，生理鹽水稀釋至150 ml；B組0.1 mg/kg酒石酸布托啡諾注射液+2.0 μg/kg右美托咪定，最大劑量≤300 μg，生理鹽水稀釋至150 ml；C組0.1 mg/kg酒石酸布托啡諾注射液+4.0 μg/kg右美托咪定，最大劑量≤300 μg，生理鹽水稀釋至150 ml。

1.3 觀察指標 比較3組的圍術期指標(包括手術時間、麻醉時間、蘇醒時間、拔管時間、復蘇室停留時間及術中出血量)，術后1、12、24、48 h的視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評分[6]，術前和術后1、3 d的簡易智力狀態檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評分[9]和白細胞介素(interleukin，IL)-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)水平，以及并發癥發生率。VAS評分越高，疼痛程度越嚴重；MMSE包括語言理解力、定向、記憶、計算、注意力等5個維度，總分30分，評分越低，認知功能越差。

2 結果

2.1 3組圍術期指標比較 3組手術時間、麻醉時間、蘇醒時間、拔管時間、復蘇室停留時間及術中出血量比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組圍術期指標比較

2.2 3組術后各時間點VAS評分比較 3組術后1 h VAS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。B組和C組術后12、24、48 h VAS評分均低于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。3組術后12、24、48 h VAS評分由高至低排序分別為術后24 h>術后12 h>術后48 h，各時間點VAS評分兩兩比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組術后各時間點VAS評分比較評分/分)

2.3 3組術前和術后各時間點MMSE評分比較 3組術前MMSE評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。B組和C組術后1、3 d MMSE評分均高于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。3組術后3 d MMSE評分均低于術后1 d，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組術前和術后各時間點MMSE評分比較評分/分)

2.4 3組術前和術后各時間點IL-6和TNF-α水平比較 3組術前IL-6和TNF-α水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。B組和C組術后1、3 d IL-6和TNF-α水平均低于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。3組術后3 d IL-6和TNF-α水平均低于術后1 d，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 3組術前和術后各時間點IL-6和TNF-α水平比較

2.5 3組并發癥發生率比較 3組呼吸抑制發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。A組和B組皮膚瘙癢、惡心嘔吐、口干、心動過緩、低血壓發生率均低于C組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 3組并發癥發生率比較/例(百分率/%)

3 討論

ELRP不僅能夠有效控制和根治前列腺癌，延長患者生存期，還可最大限度降低手術創傷和出血量，促進患者恢復正常生活[9]。有研究表明，腹腔鏡術已逐漸取代傳統開腹手術，但術后仍存在疼痛癥狀，增加患者痛苦，降低治療積極性，甚至會提高并發癥發生風險，嚴重影響預后[10]。鎮痛效果差，無法滿足臨床需求，而過度鎮痛則會誘發認知功能障礙和炎癥疾病，因此，術后安全強效鎮痛已成為臨床研究重點。

布托啡諾是阿片類受體，主要作用于中樞神經系統而發揮抑制呼吸、鎮靜止痛等藥理作用，小劑量時安全性高，鎮痛效果強，但劑量增加會出現頭暈、嗜睡等并發癥。布托啡諾可通過影響核因子κB減輕膿毒癥大鼠腦損傷后的炎癥反應，且對患者的術后認知功能具有一定的保護作用[11]。右美托咪定是α2受體激動劑，鎮痛效果較為復雜，主要體現在兩方面：一方面拮抗藍斑核，激活脊髓背角神經元突觸前α2受體，促進G蛋白偶聯，抑制疼痛信號傳播；另一方面，興奮藍斑核，刺激延髓-脊髓去甲腎上腺素通路。多項研究發現，右美托咪定可抑制中樞神經產生谷氨酸和電壓門控鈣通道，降低興奮性神經遞質釋放；還可與星形膠質α2受體結合，刺激生成神經營養因子，保護神經；同時，能夠激活膽堿能神經信號通路，減少炎癥因子釋放，進而發揮改善患者認知功能、減輕疼痛等作用[12-13]。布托啡諾聯合右美托咪定可在降低阿片類藥物劑量和提高安全性的基礎上增強鎮痛效應，但劑量尚無定論。手術創傷可促進IL-6和TNF-α等炎癥因子的合成和釋放，其大量表達可破壞血腦屏障、神經元及突觸，降低患者認知功能。炎癥介質可直接損傷血管內皮細胞，提高血管通透性，誘發發熱、疼痛及白細胞滲出等病理變化，因此，降低炎癥因子表達可減輕疼痛程度，促進術后認知功能恢復[14]。本研究結果顯示：B組和C組術后12、24、48 h VAS評分均低于A組，B組和C組術后1、3 d MMSE評分均高于A組，B組和C組術后1、3 d IL-6和TNF-α水平均低于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。這提示，布托啡諾聯合右美托咪定可有效提升鎮痛效果，改善認知功能，降低炎癥因子表達。本研究結果還顯示：A組和B組皮膚瘙癢、惡心嘔吐、口干、心動過緩、低血壓發生率均低于C組，差異有統計學意義(P<0.05)，即4.0 μg/kg右美托咪定會升高皮膚瘙癢、惡心嘔吐、口干、心動過緩、低血壓等并發癥發生率。

綜上所述，對行ELRP的前列腺癌患者采用布托啡諾聯合右美托咪定術后鎮痛可有效提升鎮痛效果，改善認知功能，降低炎癥因子表達，但4.0 μg/kg右美托咪定會增加皮膚瘙癢、惡心嘔吐、口干、心動過緩、低血壓等并發癥的發生風險，而2.0 μg/kg右美托咪定在鎮痛效果佳的前提下安全性更高。本研究為單中心研究，樣本例數有限，且適應證較狹窄，日后需多中心、大樣本研究以驗證布托啡諾結合右美托咪定的優勢和結論的可靠性。