小兒癲癇丙戊酸鈉血藥濃度影響因素分析

任淑紅， 董 暢， 張小龍， 張毓娟， 張曉燕， 靳迤逶, 張 瑜

保定市兒童醫院 神經內科，河北 保定 071050

癲癇是兒科常見中樞神經系統疾病，多見于幼兒且呈慢性反復發作改變[1]，患兒往往需長期應用抗癲癇類藥物以控制病情進展或預防發作[2]。丙戊酸鈉(valproic acid，VPA)是目前臨床常用的廣譜抗癲癇類藥物，被用于全面強直陣攣發作、強直/失張力發作及失神發作的一線治療[3]。有研究顯示，VPA血藥濃度受肝藥酶代謝影響較大，且蛋白結合率高，可見明顯藥物相互作用[4]，但對于影響VPA血藥濃度的可能指標尚無明確定論。本研究旨在探討小兒癲癇VPA血藥濃度的獨立影響因素?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析自2017年1月至2020年6月保定市兒童醫院收治的109例癲癇患兒的臨床資料。納入標準：符合良性癲癇診斷標準[5]；年齡3個月至16歲；接受VPA單藥治療；VPA血藥濃度測定時同一劑量至少連續應用≥7 d。排除標準：合并嚴重全身性疾病；長期聯合抗癲癇類藥物以外的其他藥物治療；不愿配合檢查和治療；因嚴重藥物不良反應停藥。研究設計符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 研究方法 記錄患兒性別、年齡、VPA日劑型、VPA劑型、生化檢查指標、VPA血藥濃度等。VPA血藥濃度檢測方法：抽取患兒清晨用藥前靜脈血，采用SIEMENS Viva-E分析儀完成血藥濃度檢測，方法選擇放大酶免疫測定法，檢測前保證同一劑量至少連續應用≥7 d，即5個半衰期并達到最佳劑量以后。

2 結果

2.1 小兒癲癇VPA血藥濃度影響因素單因素分析 VPA日劑量、VPA劑型、白蛋白水平與小兒癲癇VPA血藥濃度有關(P<0.05)。見表1。

表1 小兒癲癇VPA血藥濃度影響因素單因素分析

2.2 小兒癲癇VPA血藥濃度影響因素多因素分析 VPA日劑量、VPA劑型、白蛋白水平是小兒癲癇VPA血藥濃度的獨立影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 小兒癲癇VPA血藥濃度影響因素多因素分析

3 討論

抗癲癇類藥物是癲癇患兒的首選治療方案，藥物治療可最大限度抑制癲癇發作，減輕不良反應，改善生活質量[6]。嬰幼兒神經系統尚未完全發育成熟，對于中樞神經系統類藥物的敏感性強于成人[7]。有研究報道，VPA易誘發嬰幼兒智力發育遲緩或記憶障礙[8]。VPA的有效治療血藥濃度范圍在50～100 μg/ml，濃度范圍較窄，且存在較大的個體差異，如控制不合理，會出現多種不良反應，影響治療效果和患兒依從性。因此，準確監測VPA血藥濃度并及時調整用藥劑量對于改善臨床治療效果和減輕不良反應具有重要價值[9]。

本研究結果顯示：VPA日劑量是小兒癲癇VPA血藥濃度的獨立影響因素(P<0.05)，且隨著VPA日劑量增加，小兒癲癇VPA血藥濃度升高。既往研究報道，VPA劑量與患兒血藥濃度關系存在較大個體差異，這可能與血藥濃度變化受用藥依從性、疾病狀態、遺傳因素及聯合用藥等復雜因素影響有關[10]。本研究結果還顯示：VPA劑型是小兒癲癇VPA血藥濃度的獨立影響因素(P<0.05)，其中，緩釋片劑平均VPA血藥濃度高于普通片劑、溶液劑，與既往研究結果相符[11]。白蛋白水平也是小兒癲癇VPA血藥濃度的獨立影響因素(P<0.05)，白蛋白水平越低，VPA血藥濃度越高，其可能原因為VPA與血漿蛋白存在較高結合率，VPA吸收入血后可立即結合白蛋白，保證游離VPA血藥濃度處于穩定水平，不會出現一過性升高現象，而在白蛋白水平下降時，上述平衡狀態被打破，游離VPA水平隨之升高，進而導致總血藥濃度增加[12]。本研究中，聯合拉莫三嗪未影響小兒癲癇VPA血藥濃度(P>0.05)。但有學者認為，VPA可能會導致拉莫三嗪血藥濃度升高[13]，因此，筆者建議在拉莫三嗪聯合VPA的治療過程中，應加強對拉莫三嗪血藥濃度的監測，以避免拉莫三嗪相關嚴重不良反應發生。聯合左乙拉西坦也未影響小兒癲癇VPA血藥濃度(P>0.05)，與既往文獻報道相符[14]。而有研究提示，左乙拉西坦聯合VPA可增加血氨濃度，甚至引起氨性腦病[15]，因此，筆者建議患兒在接受該方案治療時，如出現嗜睡、昏迷等中樞不良反應，應加強監測血氨濃度，必要時停用VPA。

本研究存在一定局限：(1)屬于單中心回顧性研究，納入樣本量相對較少，無法完全排除混雜因素影響；(2)因資料完整性限制，未納入用藥依從性、疾病狀態、遺傳因素及聯合用藥等因素，所得結論有待后續研究進一步確證。

綜上所述，小兒癲癇VPA血藥濃度與VPA日劑量、VPA劑型、白蛋白水平密切相關。