口腔黏膜下纖維性變的藥物治療綜述

毛清華 鄭嬌爾 何虹

【摘要】口腔黏膜下纖維性變（oral submucous fibrosis，OSF）是一種慢性、隱匿性、具有癌變潛能的進(jìn)行性口腔黏膜疾病。目前，世界衛(wèi)生組織（WHO）已將OSF列為口腔潛在惡性疾患。OSF的病因不明，普遍認(rèn)為本病的發(fā)生是由多因素共同作用的結(jié)果。目前，OSF的治療主要分為藥物治療、手術(shù)治療和理療，但一直缺乏明確的治療方案。本文針對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外口腔黏膜下纖維性變治療的文獻(xiàn)，綜述藥物治療方法的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】口腔黏膜下纖維性變;藥物治療

口腔黏膜下纖維性變又稱(chēng)口腔黏膜下纖維化（oral submucous fibrosis，OSF）是一種慢性、隱匿性、具有癌變潛能的進(jìn)行性口腔黏膜疾病。

本病無(wú)明顯性別差異，主要發(fā)生于印度、巴基斯坦等東南亞國(guó)家與地區(qū)，在我國(guó)主要見(jiàn)于湖南、臺(tái)灣兩省。臨床上常表現(xiàn)為口干、灼痛、進(jìn)刺激性食物疼痛、進(jìn)行性張口受限等癥狀。該病的主要病理變化包括上皮組織萎縮，黏膜固有層、黏膜下層膠原纖維堆積、變性和血管閉塞、減少等。目前，世界衛(wèi)生組織（WHO）已將OSF列為口腔潛在惡性疾患。

OSF的病因不明，目前普遍認(rèn)為其發(fā)生是由多因素共同作用的結(jié)果，主要包括：咀嚼檳榔、刺激因素、遺傳因素、免疫因素、營(yíng)養(yǎng)缺乏等。其中咀嚼檳榔是OSF最主要的致病因素，且咀嚼檳榔的頻率越高、年限越長(zhǎng)，越易患口腔黏膜下纖維性變。

有關(guān)OSF的治療一直缺乏明確的治療方案，改善癥狀、體征，阻止疾病進(jìn)展，降低癌變傾向性是當(dāng)前治療OSF最主要的目標(biāo)。目前，OSF的治療主要分為藥物治療、手術(shù)治療和理療。藥物治療主要包括：抗氧化劑及營(yíng)養(yǎng)元素、抗炎藥物（皮質(zhì)類(lèi)固醇）、蛋白水解酶、血管擴(kuò)張劑、免疫調(diào)節(jié)劑、中草藥等。本文對(duì)上述常用的或者新的可替代治療藥物進(jìn)行綜述。

1、番茄紅素

番茄紅素是一種具有有效抗氧化特性的胡蘿卜素，實(shí)驗(yàn)室研究已經(jīng)明確了番茄紅素在體內(nèi)外阻斷癌細(xì)胞生長(zhǎng)的重要作用，被廣泛用于治療口腔潛在惡性疾患。Karemore等團(tuán)隊(duì)的多項(xiàng)研究也表明番茄紅素在治療OSF時(shí)可以可以改善張口度、抑制燒灼感，被認(rèn)為是安全有效的抗氧化劑。

2、姜黃素

近幾年，關(guān)于姜黃素的研究開(kāi)始廣泛開(kāi)展，姜黃素具有抗氧化、抗炎、促凋亡活性。它與硫氧還蛋白還原酶相互作用并且誘導(dǎo)活性氧，抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的活性，而此酶主要負(fù)責(zé)活性氧的生成，這樣的機(jī)理使得姜黃素具有抗氧化的特性，并在很多疾病中被用作抗氧化劑。回顧既往臨床研究結(jié)果，推薦聯(lián)合使用姜黃素、曲安奈德、透明質(zhì)酸酶，因?yàn)橥该髻|(zhì)酸酶有助于姜黃素和曲安奈德的釋放，并且提供協(xié)同效果。郭錦材等行姜黃素治療OSF有效性的Meta分析，結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，口服姜黃素可以更好的改善口腔黏膜下纖維性變患者的張口度，并可緩解燒灼感等癥狀。

3、己酮可可堿

己酮可可堿是一種甲基黃嘌呤衍生物以及非特異性IV型磷酸二酯酶抑制劑。既往研究結(jié)果顯示，它可減少膠原的形成、IL-6和TGF-β的表達(dá)，還可以增強(qiáng)紅細(xì)胞可變形性、白細(xì)胞趨化特性、抗凝血酶和抗纖溶酶活性。所有這些特性都有助于OSF患者口腔黏膜萎縮、缺血狀況的改善。關(guān)于己酮可可堿的臨床療效研究，Prabhu團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)治療相比，己酮可可堿并沒(méi)有明顯的臨床和組織病理學(xué)改善;Sadaksharam團(tuán)隊(duì)、Bhambhal團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)無(wú)法耐受局部注射激素時(shí)，己酮可可堿可以作為一種安全的替代治療并且可以作為常規(guī)治療的輔助。因而己酮可可堿是否有效、是否可以作為常用藥物治療，尚未得到統(tǒng)一結(jié)論。

4、激素

激素可以通過(guò)消除炎癥反應(yīng)及炎癥產(chǎn)物來(lái)有效減輕患者的燒灼感與疼痛，并通過(guò)加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的活性來(lái)減少纖維化。臨床治療中常采用局部涂擦或者局部封閉的方法，倍他米松、曲安西龍等常用于局部涂擦;氫化可的松、地塞米松、醋酸曲安奈德等常用于局部封閉。但是激素的應(yīng)用也具有局限性，例如長(zhǎng)期局部封閉可能會(huì)導(dǎo)致針刺部位纖維化。

5、丹酚酸

丹參在中國(guó)是一種非常有名的中草藥，丹酚酸B是其中一種具備有效生物活性的主要成分，它由七種具有高氧化還原性能的酚羥基組成。有團(tuán)隊(duì)研究了丹酚酸B聯(lián)合曲安奈德治療OSF的療效，結(jié)果顯示治療階段丹酚酸B可以很好的改善患者的開(kāi)口度。目前，丹參治療OSF在國(guó)內(nèi)應(yīng)用廣泛，例如口服復(fù)方丹參滴丸或者局部注射丹參酮等，并獲得較好療效。

6、螺旋藻

螺旋藻是一種富含維生素A、B12、礦物質(zhì)、胡蘿卜素、藻青素的藍(lán)綠色藻類(lèi)。研究發(fā)現(xiàn)，螺旋藻可以增加IL-2 、降低IL-6，而這使得它具有了抗氧化特性。此外，由于它富含β-胡蘿卜素、過(guò)氧化物歧化酶而具有化學(xué)預(yù)防作用，并且有助于口腔癌前病損的治療。當(dāng)前，有很多研究都報(bào)道了螺旋藻在治療OSF中的作用，臨床中主要是作為OSF早期的輔助治療。

7、蘆薈制品

蘆薈富含維生素、酶、糖、氨基酸等，可以幫助增強(qiáng)免疫系統(tǒng)。維生素A、C、E是抗氧化劑并且有助于中和自由基。蘆薈制品中的緩激肽酶可以在局部應(yīng)用過(guò)程中起到減輕炎癥的作用。葉子中的凝膠具有多糖，而它可以促進(jìn)傷口愈合并且起到抗炎、抗癌、免疫調(diào)節(jié)、胃腸道保護(hù)等作用。目前蘆薈制品應(yīng)用于OSF主要源于其抗炎、促愈合等作用，其中抗炎作用主要是炎癥中化學(xué)介質(zhì)的減少，例如緩激肽、組胺、白細(xì)胞的粘附、TNF-α等。此外，蘆薈還可以刺激傷口肉芽組織中透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素的生成，并賦予皮膚和黏膜彈性。目前，蘆薈制品在OSF的治療中是一種經(jīng)濟(jì)、無(wú)創(chuàng)、安全、有效的替代物。

8、膠原酶

膠原酶是一種溶酶體酶，可分解Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原，這是纖維性疾病中最豐富的膠原類(lèi)型，例如歐洲藥品管理局曾批準(zhǔn)Xiapex用于兩掌腱膜攣縮（DC）治療，Xiapex是一種膠原酶溶組織梭菌。Lin團(tuán)隊(duì)曾將OSF患者分為三組，分別進(jìn)行PBS、曲安奈德、膠原酶的局部注射治療，結(jié)果顯示膠原酶科有效改善患者的開(kāi)口度，對(duì)刺激的敏感性也明顯降低。

除了以上常用藥物外，我們還可以根據(jù)患者的情況選擇胎盤(pán)素、茶色素等其他藥物。此外，臨床研究中還有分子靶向治療、高壓氧治療、個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療等多種干預(yù)措施。有研究發(fā)現(xiàn)，OSF患者中TGF-β出現(xiàn)上調(diào)，并且TGF-β在OSF的發(fā)病機(jī)理中起到調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)物的生成和降解作用，這些研究結(jié)果都為我們的臨床治療提供了思路。例如，目前用于治療特發(fā)性肺部纖維化（ILF）的吡非尼酮就引發(fā)了研究者的廣泛關(guān)注，這是一種新型的具有抗炎特性的抗纖維化藥物。由于OSF與ILF都被認(rèn)為是TGF-β介導(dǎo)的炎癥狀態(tài)，所以有學(xué)者設(shè)想吡非尼酮是否可以作為抗纖維化藥物用于OSF早期階段的治療。目前，已知吡非尼酮可以抑制金屬蛋白酶組織抑制劑-1、促炎細(xì)胞因子TNF-α、β-成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等，而這些因子在OSF患者中出現(xiàn)了高表達(dá)，所以未來(lái)可以進(jìn)行相關(guān)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證吡非尼酮是否可以有效治療OSF。

盡管有很多藥物可以應(yīng)用于OSF的治療，但尚未找到單一、有效的治療模式，也缺乏明確的治療方案。根據(jù)目前的研究，戒除檳榔是所有OSF患者的首要任務(wù)，同時(shí)避免煙酒、辛辣食物刺激，保持良好的口腔衛(wèi)生，配合適當(dāng)?shù)拈_(kāi)閉口訓(xùn)練等是不可或缺的。未來(lái)我們需要大樣本、高質(zhì)量、縱向、多中心隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估不同治療模式在OSF治療中的效果。

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