藥物性肝損傷患者臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析*

管海燕，楊文斌

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指因各類化學(xué)制劑、生物制劑、中成藥、保健藥物、膳食添加劑及其代謝產(chǎn)物誘發(fā)的急性或慢性肝損傷。DILI可由一種或多種藥物聯(lián)合使用所引起，是一個(gè)重要的健康問題[1-4]。在過去10年里，DILI在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率穩(wěn)步上升[5-8]。考慮到DILI病例漏報(bào)和診斷困難，DILI實(shí)際發(fā)病率可能更高。DILI的不同臨床表現(xiàn)使診斷變得復(fù)雜，這是由于個(gè)體差異或特殊的藥物反應(yīng)造成的。研究報(bào)道稱DILI的發(fā)生及其嚴(yán)重程度與個(gè)體的遺傳因素、免疫和代謝功能有關(guān)[9-11]。另外，致病藥物本身的特性也可能與DILI的發(fā)生有關(guān)，包括用藥劑量、親脂性和肝臟代謝功能等[11-13]。本研究回顧分析了我院診治的DILI患者的臨床資料，以總結(jié)其臨床特點(diǎn)及其發(fā)生的影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2015年1月～2019年12月我院診治的DILI患者164例，男性58例，女性106例；平均年齡為(49.0±13.2)歲。DILI診斷符合2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組制定的《藥物性肝損傷診治指南》[14]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類型的肝病，如病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、代謝性肝病和非酒精性脂肪性肝病；伴有EB病毒、巨細(xì)胞病毒或人類免疫缺陷病毒感染；肝臟惡性腫瘤；合并心臟、肺或腎臟等器質(zhì)性病變。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

1.2 資料收集 收集臨床資料，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、應(yīng)用藥物種類、血清化驗(yàn)指標(biāo)、DILI臨床分型、臨床結(jié)局等；使用日本奧林巴斯公司生產(chǎn)的AU5800系列全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；按照《藥物性肝損傷診治指南》臨床分型標(biāo)準(zhǔn)，將DILI分為三型：肝細(xì)胞型，ALT≥3×正常值上限(ULN)，且R≥5【R=(ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN)/( ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN)】；膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2 < R < 5。預(yù)后結(jié)局包括治愈(臨床癥狀體征完全消失或明顯改善，肝功能恢復(fù)正常)、好轉(zhuǎn)(臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)較治療前下降)、無效(臨床癥狀體征無改善，肝功能指標(biāo)無明顯改善或加重)和死亡。

2 結(jié)果

2.1 各型DILI患者臨床資料比較 本組DILI患者被診斷為肝細(xì)胞型97例，膽汁淤積型24例，混合型43例。各臨床分型DILI之間年齡、血清ALT、AST、TBIL和ALP水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而性別、致病藥物種類和預(yù)后結(jié)局等差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 各型DILI患者臨床資料比較

2.2 各種致病藥物導(dǎo)致的DILI患者臨床資料比較 本組由西藥導(dǎo)致的DILI患者45例，中成藥106例，中西藥導(dǎo)致的13例。不同藥物導(dǎo)致的DILI患者之間年齡、血清ALT、AST、ALP和TBIL等差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而三組性別、臨床分型和預(yù)后結(jié)局等差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 不同藥物導(dǎo)致的DILI患者臨床資料比較

2.3 不同預(yù)后患者臨床資料比較 本組DILI患者痊愈141例，未痊愈23例。不同預(yù)后患者性別、AST、AST、ALP和TBIL及臨床分型和致病藥物等差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，表3)。

表3 不同預(yù)后患者臨床資料比較

3 討論

目前，有關(guān)DILI的致病機(jī)制尚無定論，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為DILI與藥物代謝異常、藥物本身介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和個(gè)體肝藥酶的遺傳多態(tài)性有關(guān)，其他致病因素包括反應(yīng)性代謝物的形成、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體損傷、DNA損傷、表觀遺傳修飾或膽汁酸分泌抑制等均可能發(fā)揮作用[15-17]。固然，DILI的致病因素和致病機(jī)制較為復(fù)雜，但有關(guān)該病的臨床特點(diǎn)及影響發(fā)生的因素研究已廣泛開展。

本研究通過總結(jié)分析DILI臨床分型、致病藥物種類和預(yù)后結(jié)局，比較了不同亞組間各項(xiàng)資料的差異，試圖分析影響DILI發(fā)生的因素。首先，比較肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型DILI患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞型患者往往年輕，同時(shí)肝細(xì)胞型患者血清ALT和AST均顯著高于另外兩種類型，表明該型患者肝功能損害以細(xì)胞膜損害為主。ALP主要參與成骨作用、膽小管、腸粘膜、腎小管等的物質(zhì)的吸收和運(yùn)轉(zhuǎn)，為反映肝外膽道梗阻、肝內(nèi)占位性病變和骨相關(guān)疾病的重要指標(biāo)。我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞型患者該指標(biāo)顯著低于較另外兩型。接著分析不同致病藥物導(dǎo)致的DILI患者的臨床資料，結(jié)果提示中成藥更容易引起高膽紅素血癥，使用過量或非指證用藥均可能引起肝功能損傷。基于國(guó)內(nèi)患者藥物種類使用的實(shí)際情況，對(duì)于年齡較大的患者，需要藥物進(jìn)行治療時(shí)，會(huì)更傾向于服用中成藥，這也是今后臨床實(shí)踐中需要注意的。最后，我們比較了痊愈與未痊愈患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)男性DILI患者肝功能更不容易恢復(fù)。有研究認(rèn)為血清ALP和凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度是反映DILI不同預(yù)后的指標(biāo)。有人認(rèn)為西藥和中成藥導(dǎo)致DILI的發(fā)病機(jī)制可能是相同的[18]。國(guó)內(nèi)外有關(guān)DILI致病藥物種類可能存在較大的差異，本研究未進(jìn)一步分析各類藥物成分在發(fā)病中的作用。有研究表明抗結(jié)核藥物、抗生素、非甾體類抗炎藥、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、抗甲狀腺藥物和免疫調(diào)節(jié)劑是引起DILI的常見藥物種類，其中抗結(jié)核藥物是國(guó)內(nèi)最常見的引起DILI的病因，不同的是歐美國(guó)家則以非甾體類抗炎藥最為常見[19]。中成藥和西藥引起DILI發(fā)生的機(jī)制均較為復(fù)雜，兩種致病藥物種類所致的DILI的臨床特點(diǎn)也可能存在明顯的差異，例如患者性別、DILI分型和預(yù)后等，均需要在今后更大樣本量的前瞻性研究加以驗(yàn)證[20]。

綜上所述，DILI的發(fā)生與致病藥物種類有關(guān)，可造成不同的肝損傷臨床類型。肝損傷程度嚴(yán)重的DILI患者臨床預(yù)后較差。本研究未討論基礎(chǔ)疾病對(duì)DILI臨床分型和預(yù)后的影響。由于DILI是排他性診斷，臨床資料的收集需要更嚴(yán)格的篩查和分類，才能獲得更為準(zhǔn)確的臨床資料，便于進(jìn)一步研究。在DILI發(fā)生后，臨床處理措施也可能直接影響預(yù)后，這些都是需要認(rèn)真研究和規(guī)范的。