蓽鈴胃痛顆粒聯合三聯療法治療慢性萎縮性胃炎合并幽門螺桿菌感染的臨床研究*

姚鵬 ，康洪昌 ，王江 ，郭乾坤 ，李明越 ，蔡寶琪 ，馮璐

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院消化科，天津 300381；2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381；3.天津市紅橋區西于莊街衛生服務中心，天津 300100；4.天津泰達國際心血管醫院內科，天津 300457）

慢性萎縮性胃炎是消化科常見及多發的消化系統疑難疾病，也是公認的癌前病變，其患病原因較為復雜，其中幽門螺桿菌（HP）感染是引起萎縮性胃炎以及發生惡變的重要原因，以反酸、燒心、胃脘部疼痛等癥狀為主要臨床表現，病理改變以胃黏膜上皮變薄和腺體萎縮為主，應及時進行合理干預，否則可引起貧血、胃出血及腸型胃癌前病變等并發癥，本病常反復發作、遷延難愈，成為消化內科醫生面對的棘手問題[1-3]。目前，臨床西醫常采用抗HP、保護胃黏膜等方式治療HP感染陽性的慢性萎縮性胃炎，一定程度上能有效改善消化道不適癥狀，并能逆轉胃黏膜病變，但整體療效仍然不佳，且HP對抗生素極易產生耐藥[4]，仍需進一步優化。近年研究發現，慢性萎縮性胃炎是一種免疫系統紊亂為主導致的免疫性疾病，持續的HP感染會引起炎癥免疫反應，釋放大量炎癥細胞因子，導致胃黏膜損傷[5]；胃蛋白酶原分泌不足是引起慢性萎縮性胃炎反酸、燒心等癥狀的重要原因[6]；胃腸激素對胃腸運動有重要的調節作用，胃腸激素表達異常是導致腹脹，腹痛，納差等癥狀的重要原因[7]。慢性萎縮性胃炎屬于中醫胃痛、痞滿范疇，采用中醫藥治療不僅能夠有效緩解臨床癥狀，而且有效改善胃黏膜萎縮，阻斷萎縮性胃炎發展成為胃癌的過程，全面調理整體情況，在慢性萎縮性胃炎治療方面具有良好前景[8]。本研究旨在探討蓽鈴胃痛顆粒聯合三聯療法治療慢性萎縮性胃炎合并HP感染的臨床療效及對血清胃蛋白酶原、炎癥因子、胃腸激素及免疫功能的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年12月—2020年6月收治的64例慢性萎縮性胃炎合并HP感染患者作為研究對象，將患者按隨機數字表分為對照組和觀察組，每組各32例，對照組中男18例、女14例；年齡為 45～70 歲，平均為（53.4±6.8）歲；病程為 0.5～13年，平均為（4.4±2.0）年；胃鏡下黏膜萎縮分級：0級7例、1級18例、2級7例；黏膜萎縮病理分級：輕度14例、中度10例、重度8例。觀察組中男19例、女 13例；年齡為 44～70歲，平均為（53.8±6.6）歲；病程為 0.5～12 年，平均為（4.3±2.2）年；胃鏡下黏膜萎縮分級：0級8例、1級18例、2級6例；黏膜萎縮病理分級：輕度15例、中度9例、重度8例。兩組患者一般資料差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 病例入選標準

1.2.1 納入標準 1）符合萎縮性胃炎的診斷標準[8]，經胃鏡或黏膜活檢組織病理學檢查確診。2）中醫辨證為慢性萎縮性胃炎氣滯血瘀證。3）13C呼吸試驗結果為HP陽性。4）患者知情同意。

1.2.2 排除標準 1）胃腸道癌變或先天性疾病。2）合并消化性潰瘍者。3）合并精神類疾病者。4）入組前3個月內曾使用過抑酸、抗HP或胃黏膜保護藥。

1.3 方法 兩組患者治療期間均禁食刺激性食物，禁煙戒酒，保證充分休息。對照組患者給予標準三聯方案，即雷貝拉唑（每次20 mg，每日2次）、克拉霉素（每次500 mg/次，每日2次）、替硝唑（每次5 mg，每日2次）治療，觀察組在對照組的基礎上再口服蓽鈴胃痛顆粒，每次5 g，每日3次，兩組均治療2周。根據患者病情恢復狀況和自身素質調整藥物劑量。

1.4 觀察指標 1）治療前及治療2周結束時進行臨床癥狀（納差、呃逆、上腹部脹滿、吞酸噯氣、上腹痛）評分，根據癥狀嚴重程度由輕到重分別計分為1、2、3分，評分越高表示癥狀越嚴重。2）治療前及治療2周結束時采用13C呼氣試驗檢測HP根除情況，比較兩組患者治療前后HP陽性率差異。3）治療前及治療2周結束時進行電子胃鏡檢查，同時進行胃黏膜病理檢查，按照文獻標準[6，9]進行炎癥反應、炎癥活動度、胃黏膜萎縮、腸上皮化生評分，按照指標由無到重分別計分為0～3分。4）治療前及治療2周結束時抽取空腹靜脈血，離心分離血清，采用乳膠增強免疫比濁法檢測胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ），試劑盒購自北京美康生物技術研究中心，采用放免法檢測胃腸激素[胃泌素（GAS）、胃動素（MTL）、生長抑素（SS）]，采用酶聯免疫吸附（ELISA）方法檢測血清炎癥因子[白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]，采用流式細胞儀檢測T 淋巴細胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。5）記錄不良反應發生情況，記錄腹瀉、惡心、頭痛等不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 24.0統計分析軟件，計數資料以構成比或率表示，組間比較采用χ2分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后臨床癥狀評分比較 對照組和觀察組治療2周結束時納差、呃逆、上腹部脹滿、吞酸噯氣、上腹痛評分均較治療前明顯降低，差異具有統計學意義（P<0.05）；觀察組治療2周結束時納差、呃逆、上腹部脹滿、吞酸噯氣、上腹痛評分明顯低于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀評分比較（±s）Tab.1Comparison of clinical symptom scores between two groups before and after treatment（±s）

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀評分比較（±s）Tab.1Comparison of clinical symptom scores between two groups before and after treatment（±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

組別對照組例數3 2觀察組3 2時間節點治療前治療后治療前治療后納差 呃逆 上腹部脹滿 吞酸噯氣 上腹痛1.8 8±0.2 2 2.0 5±0.3 3 1.9 2±0.1 8 1.8 8±0.2 6 2.0 2±0.2 1 1.4 5±0.1 4* 1.5 2±0.2 6* 1.5 3±0.2 0* 1.4 7±0.1 6* 1.4 8±0.1 3*1.8 6±0.2 5 2.0 2±0.3 0 1.9 5±0.2 0 1.9 0±0.2 5 2.0 3±0.2 4 1.0 8±0.1 2*# 1.2 0±0.1 6*# 1.2 8±0.1 5*# 1.2 6±0.1 3*# 1.2 2±0.1 5*#

2.2 兩組患者治療前后HP陽性率比較 觀察組治療2周結束時HP陽性率為9.38%（3/32），對照組為 37.5%（12/32），差異具有統計學意義（P<0.05）。

2.3 兩組患者治療前后胃黏膜病變程度及病理分級比較 觀察組治療2周結束時炎癥反應、炎癥活動度評分均較治療前明顯降低，明顯低于對照組，差異均具有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后胃黏膜病變程度及病理分級比較（±s）Tab.2 Comparison of gastric mucosal lesions and pathological grades in the two groups before and after treatmen（t±s） 分

表2 兩組患者治療前后胃黏膜病變程度及病理分級比較（±s）Tab.2 Comparison of gastric mucosal lesions and pathological grades in the two groups before and after treatmen（t±s） 分

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

組別對照組例數3 2觀察組3 2時間節點治療前治療后治療前治療后炎癥反應 炎癥活動度 胃黏膜萎縮 腸上皮化生2.2 0±0.6 2 1.4 0±1.2 2 1.5 6±1.1 2 1.5 0±0.8 2 2.0 0±0.6 4 1.3 2±0.9 8 1.5 0±1.0 6 1.4 6±0.8 0 2.1 8±0.6 8 1.4 2±1.1 8 1.5 5±1.0 8 1.5 2±0.8 6 1.3 6±0.5 4*# 0.7 5±0.4 4*# 1.4 8±1.0 5 1.4 4±0.8 2

2.4 兩組患者治療前后胃蛋白酶原及胃腸激素比較 對照組和觀察組治療2周結束時PGⅠ、PGⅡ、MTL、SS較治療前明顯升高，差異具有統計學意義（P<0.05）；GAS較治療前明顯降低，差異具有統計學意義（P<0.05）；觀察組治療2周結束時PGⅠ、PGⅡ、MTL、SS明顯高于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）；GAS明顯低于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表 3。

表3 兩組患者治療前后胃蛋白酶原及胃腸激素比較（±s）Tab.3Comparison of pepsinogen and gastrointestinal hormones in the two groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后胃蛋白酶原及胃腸激素比較（±s）Tab.3Comparison of pepsinogen and gastrointestinal hormones in the two groups before and after treatment（±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

組別對照組例數3 2觀察組3 2時間節點治療前治療后治療前治療后P GⅠ（μ g/L） P GⅡ（μ g/L） G A S（n g/L） M T L（n g/L） S S（n g/L）7 6.1 3± 7.5 8 2 1.1 6±1 3.1 4 2 0 8.1 3±1 0.1 2 1 0 3.5 8±1 2.2 3 4 5.5 2±7.0 8 1 2 3.8 2±1 0.1 5* 1 1 4.8 2±1 2.1 6* 1 7 5.0 2±9.7 6* 1 5 0.8 3±1 3.4 8* 5 6.6 2±8.0 8*7 8.2 5± 7.7 3 2 1.0 3±1 2.9 5 2 1 0.1 6±1 0.0 8 1 0 2.8 3±1 2.4 8 4 5.6 6±7.1 2 1 5 8.6 2±1 2.6 2*# 1 3 9.4 0±1 5.3 2*# 1 3 2.6 0±1 0.6 2*# 2 2 0.2 8±1 3.8 5*# 8 6.5 4±8.1 5*#

2.5 兩組患者治療前后炎癥因子及免疫功能的比較 對照組和觀察組治療2周結束時IL-6、TNF-α、CD8+較治療前明顯降低，差異具有統計學意義（P<0.05）；CD4+、CD4+/CD8+較治療前明顯升高，差異具有統計學意義（P<0.05）。觀察組治療2周結束時 IL-6、TNF-α、CD8+明顯低于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）；CD4+、CD4+/CD8+明顯高于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后炎癥因子及免疫功能比較（±s）Tab.4 Comparison of inflammatory factors and immune function of patients before and after treatment between two groups（±s）

表4 兩組患者治療前后炎癥因子及免疫功能比較（±s）Tab.4 Comparison of inflammatory factors and immune function of patients before and after treatment between two groups（±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

組別對照組例數3 2觀察組3 2時間節點治療前治療后治療前治療后I L-6（n g/L）T N F-α（n g/L）C D 4+（%）C D 8+（%）C D 4+/C D 8+6 0.3 5±5.6 2 2.7 2±0.3 2 3 7.1 8±3.6 2 2 4.8 8±2.5 0 1.4 9±0.1 6 4 2.3 6±4.4 6* 1.9 6±0.2 2* 4 3.1 3±5.3 3* 2 2.3 0±2.3 2* 1.9 3±0.1 8*6 0.4 7±5.8 0 2.7 6±0.3 0 3 6.9 7±3.6 8 2 4.9 0±2.5 4 1.4 8±0.2 0 3 0.8 4±3.7 4*# 1.3 8±0.2 0*# 5 0.5 4±5.4 2*# 1 9.5 2±1.8 4*# 2.5 9±0.2 4*#

2.6 兩組患者不良反應比較 兩組患者治療過程未見嚴重藥物不良反應，主要是皮疹、腹瀉、頭暈，對照組皮疹1例、腹瀉1例、頭暈1例，不良反應發生率為9.38%；觀察組皮疹0例、腹瀉0例、頭暈1例，不良反應發生率為3.13%，兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

慢性萎縮性胃炎是慢性胃炎的一種特殊類型，患者胃黏膜出現局限性或廣泛性萎縮，固有腺體數量顯著減少，隨著病情進一步進展可出現腸上皮化生及不典型增生現象，患者對營養的吸收能力下降，可引起營養不良，導致免疫力下降，同時隨著病情進展會發展為胃潰瘍、胃出血等，并在胃癌的發生中起到關鍵性的作用，成為受醫學界重視的一個疑難雜癥，也越來越受到醫學界的關注。慢性萎縮性胃炎病因及發病機制尚不完全闡明，與HP感染存在密切關系，采取雷貝拉唑、克拉霉素、替硝唑三聯療法對患者進行治療，能夠有效抑制胃酸分泌以及殺滅HP，但效果有限，抗菌藥物耐藥以及治療方案的不規使HP根除率逐漸降低，且停藥后疾病易反復發作，對預后改善造成不良影響[10-11]。

中醫將慢性萎縮性胃炎歸屬為“胃痞”“胃脘痛”范疇，本病的發病機制主要由于外邪犯胃、內傷飲食、情志失調等因素導致胃氣郁滯、脾胃升降失調而發生本病，涉及食滯、痰濕、氣滯、血瘀等多方面，進而出現胃皖痞脹、疼痛、曖氣、納差、口干口苦等癥狀，應采取行氣活血、制酸止痛為基本原則。蓽鈴胃痛顆粒是由蓽澄茄、川楝子、醋延胡索、酒大黃、黃連、吳茱萸、醋香附、香櫞、佛手、海螵蛸、煆瓦愣子等多味中藥精制而成的現代中成藥，其中蓽澄茄、川楝子、醋延胡索為方中君藥，蓽澄茄溫中散寒、行氣止痛，具有抗菌、鎮痛的藥理作用，川楝子行氣止痛、疏肝，具有鎮痛、抗炎的藥理作用，延胡索活血行氣、止痛，具有鎮痛、抗炎、抑制胃液分泌等藥理作用，全方可起到行氣活血、和胃止痛的功效，既往研究顯示[12-14]，蓽鈴胃痛顆粒治療慢性淺表性胃炎能夠有效改善胃脘痛、腹脹和反酸等癥狀，顯著降低白介素-4（IL-4）等炎癥因子水平，提高HP根除率，促進慢性胃潰瘍的愈合，加快疾病康復。

本研究結果顯示，觀察組治療2周結束時納差、呃逆、上腹部脹滿、吞酸噯氣、上腹痛評分均較治療前明顯降低，且明顯低于對照組，觀察組治療2周結束時HP陽性率明顯低于對照組組，經電子胃鏡檢查顯示，觀察組治療2周結束時炎癥反應、炎癥活動度評分均較治療前明顯降低，且明顯低于對照組，表明蓽鈴胃痛顆粒聯合三聯療法治療慢性萎縮性胃炎合并HP感染療效顯著，能夠有效緩解臨床癥狀。

胃蛋白酶主要由胃黏膜主細胞合成，是水解蛋白質的主要物質，在食物消化過程起著關鍵作用，并與慢性胃炎的反酸、燒心、上腹部脹滿等癥狀相關，胃蛋白酶分泌不足使胃腸蠕動減弱，使胃內食物無法被正常消化和向后推送而腐敗分解，易導致外源性酸性物質聚集和需氧菌滋生，引起消化障礙[15]。胃蛋白酶原是胃蛋白酶前身，可分為Ⅰ、Ⅱ兩種類型。本研究顯示，本研究結果顯示，觀察組治療2周結束時PGⅠ、PGⅡ較治療前明顯升高，且明顯高于對照組，表明蓽鈴胃痛顆粒聯合三聯療法治療慢性萎縮性胃炎合并HP感染能有效促進血清胃蛋白酶原水平，主要與其促進胃蛋白酶原的合成和分泌，同時通過抑制胃酸分泌，減少胃蛋白酶原因過量的胃酸而失活。

胃腸激素GAS、MTL、SS等指標是評估患者胃功能狀態的重要指標，其中GAS具有很強的胃酸分泌作用，是評估胃黏膜固有腺體萎縮的重要標志[16]；MTL的主要生理功能是影響胃腸運動，能夠促進消化道平滑肌的運動，當MTL水平降低時胃黏膜局部血流量不足，可加重胃黏膜炎性病變[17]；SS為抑制性胃腸激素，具有廣泛的生物學效應，能夠抑制胃黏膜脂質過氧化，減輕胃黏膜全層炎癥，保護胃黏膜谷胱甘肽還原酶活性，從而有助于逆轉逆轉胃黏膜萎縮[18]。本研究結果顯示，觀察組治療2周結束時MTL、SS較治療前明顯升高，且明顯高于對照組，GAS較治療前明顯降低，且明顯低于對照組，表明蓽鈴胃痛顆粒聯合三聯療法治療慢性萎縮性胃炎合并幽門螺桿菌感染能有效調節胃腸激素分泌。

HP感染后的胃黏膜會產生大量炎癥因子，導致胃黏膜的炎癥反應，引起胃黏膜損傷，當胃酸分泌增多時可進一步加重對胃黏膜的損傷[19-20]。本研究結果顯示，觀察組治療2周結束時IL-6、TNF-α較治療前明顯降低，且明顯低于對照組，表明蓽鈴胃痛顆粒聯合三聯療法治療慢性萎縮性胃炎合并HP感染能夠有效減輕黏膜炎癥反應。

慢性萎縮性胃炎存在一定程度免疫功能紊亂，對疾病良好轉歸造成不良影響。本研究結果顯示，觀察組治療2周結束時CD8+較治療前明顯降低，且明顯低于對照組，CD4+、CD4+/CD8+較治療前明顯升高，且明顯高于對照組，表明蓽鈴胃痛顆粒聯合三聯療法治療慢性萎縮性胃炎合并HP感染能有效改善機體免疫功能，對于預防疾病復發具有重要意義。

綜上所述，蓽鈴胃痛顆粒聯合三聯療法治療慢性萎縮性胃炎合并幽門螺桿菌感染療效顯著，能夠提高HP根除率，有效調節胃腸激素分泌，促進胃蛋白酶原合成，抑制炎癥反應，提高患者免疫功能，多途徑共同作用促進疾病康復。