季德勝蛇藥片對蛇咬傷患者創口局部和全身炎癥反應的影響及機制

胡杰 楊朝金 何興松 明政 謝智慧

中圖分類號 R969.4;R459.7 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）17-2102-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.17.10

摘 要 目的：考察季德勝蛇藥片對蛇咬傷患者創口局部和全身炎癥反應的影響及其機制。方法：將2018年6月-2020年6月我院收治的蛇咬傷患者64例按照隨機數字表法分為對照組和觀察組各32例。兩組患者均行常規清創、引流、沖洗、封閉以及抗毒、抗感染、抗纖溶和抗休克治療，觀察組患者在此基礎上輔以季德勝蛇藥片內服加外用，連續7 d。比較兩組患者的全身炎癥反應相關指標、創口局部癥狀、住院時間、重要臟器的實驗室指標、凝血功能指標、創口炎性細胞計數和血清中炎性細胞因子、趨化因子水平，以及不良反應發生情況。結果：治療后，兩組患者的全身炎癥反應相關指標（呼吸頻率、心率、白細胞計數）、創口局部癥狀（局部疼痛消失時間、創口消腫時間）、住院時間、重要臟器的實驗室指標（天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、血肌酐、血尿素氮、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶）、凝血功能指標（組織型纖溶酶原激活物、纖溶酶原激活抑制物1、凝血酶-抗凝血酶復合物、可溶性纖維蛋白單體復合物）、創口炎性細胞（巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞）計數和血清中炎性細胞因子[腫瘤壞死因子α、白細胞介素1、白細胞介素6、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、核轉錄因子κB（NF-κB）]、趨化因子[單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、趨化因子配體8（CXCL-8）]水平大多顯著優于治療前（P<0.05），且觀察組大多數指標顯著優于對照組（P<0.05）。兩組患者均未見嚴重不良反應發生。結論：季德勝蛇藥片輔助治療蛇咬傷可顯著減輕患者創口局部和全身炎癥反應癥狀，其機制可能與降低血清趨化因子MCP-1、CXCL-8和炎性細胞因子hs-CRP、NF-κB的水平相關。

關鍵詞 季德勝蛇藥片;蛇咬傷;創口局部炎癥;全身炎癥反應;機制

Effects and Mechanism of Jidesheng Anti-venom Tablet on Local Wound Inflammation and Systemic Inflammatory Response of Snake Bite Patients

HU Jie1，YANG Chaojin1，HE Xingsong1，MING Zheng1，XIE Zhihui2（1. First Dept. of ICU， the Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Guizhou Zunyi 563003， China; 2. Emergency Department， the Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Guizhou Zunyi 563003， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the effects and mechanism of Jidesheng anti-venom tablet on local wound inflammation and systemic inflammatory response of snake bite patients. METHODS： Totally 64 patients with snake bite admitted to our hospital during Jun. 2018-Jun. 2020 were randomly divided into control group and observation group， with 32 cases in each group. Both groups received routine treatment， such as debridement， drainage， flushing， sealing， anti-venom， anti-infection， anti-fibrinolysis and anti-shock. Observation group was additionally given Jidesheng anti-venom tablet for internal and external use， for consecutive 7 d. Related indexes of systemic inflammatory response， local wound condition， hospital stay， laboratory indexes of important organs， coagulation function index， wound inflammatory cell counts， serum levels of inflammatory cytokines and chemokine， the occurrence of ADR were compared between 2 groups. RESULTS： After treatment， most of related indexes of systemic inflammatory response （RR， HR and WBC）， local wound condition （local pain disappearance time， wound detumescence time）， hospital stay， laboratory indexes of important organs （AST， ALT， Scr， BUN， CKB， CK-MB）， coagulation function index （t-PA， PAI-1， TAT， SFMC）， wound inflammatory cell （macrophages， neutrophils， lymphocytes） count， serum levels of inflammatory cytokines （TNF-α， IL-1， IL-6， hs-CRP， NF-κB） and chemokine （MCP-1， CXCL-8） in 2 groups were significantly better than before treatment （P<0.05）; most indexes of observation group were significantly better than those of control group （P<0.05）. No severe ADR was found in 2 groups. CONCLUSIONS： Jidesheng anti-venom tablet as auxiliary treatment can significantly reduce the local wound inflammation and systemic inflammatory response of snake bite patients; the mechanism is probably related to reducing the levels of chemokine MCP-1 and CXCL-8 and inflammatory cytokines hs-CRP and NF-κB.

KEYWORDS? ?Jidesheng anti-venom tablet; Snake bites; Local wound inflammation; Systemic inflammatory response; Mechanism

蛇咬傷多發生在夏、秋季節的山區和農村偏遠地區，當兒童在田間、草叢中玩耍時或成人在室外勞動、休息時均可能遭遇蛇咬傷[1]。被蛇咬傷后，患者創口常表現出腫脹、疼痛、潰瘍、壞死等局部炎癥反應，一旦惡化則易發生全身炎癥反應綜合征，表現為高熱、白細胞升高、臟器功能受損等;如未能及時、有效地治療蛇咬傷，將會對患者的生命健康造成嚴重危害，導致患者殘疾甚至死亡[2]。目前，在常規清創、沖洗、消毒的治療基礎上，抗蛇毒血清是治療蛇咬傷的最主要措施，但因毒蛇種類難以辨認，故抗蛇毒血清的使用常因針對性不足而療效有限，常需輔助其他藥物治療手段。

季德勝蛇藥片別名南通蛇藥片，其組方系江蘇南通蛇醫季德勝祖傳六代秘方，由七葉一枝花、蟾蜍皮、蜈蚣、地錦草等藥味構成，具有泄熱解毒、消腫止痛、通利排毒等功效，傳統用于毒蛇、毒蟲咬傷的治療[3]。雖然季德勝蛇藥片對蛇咬傷的臨床療效已被廣泛證實，但是其作用機制目前仍不清楚，也限制了其進一步的推廣和開發。本研究考察了季德勝蛇藥片對蛇咬傷患者創口局部和全身炎癥反應的療效及其機制，可為該制劑的進一步開發應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已獲得我院倫理委員會批準（批件號：2018年遵醫附院倫審第80號），所有患者均由本人或監護人簽署知情同意書。研究對象為2018年6月-2020年6月我院收治的蛇咬傷患者，共64例。其中，成人52例、兒童12例;男性48例、女性16例;平均年齡（40.5±27.3）歲;受傷部位多在四肢（49例），個別在軀干（15例）;根據患者本人或同伴描述可分辨的蛇咬傷類型包括竹葉青蛇咬傷6例、蝮蛇咬傷4例、眼鏡蛇咬傷4例、蝰蛇咬傷3例，其他47例均為不明蛇種或無毒蛇咬傷。患者從蛇咬傷至入院間隔時間均在8 h以內，少數患者在入院前曾進行繃扎、沖洗等自救措施。采用隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組32例。兩組患者的年齡、年齡段、性別、受傷部位以及致傷的毒蛇種類等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，如表1所示。

1.2 治療方法

兩組患者入院后均立即按常規毒蛇咬傷急救方案進行治療：以生理鹽水沖洗蛇咬傷創口，在創口處做一個“十”字型切口引流排毒，再給予雙氧水反復沖洗;使用鹽酸利多卡因注射液（西南藥業股份有限公司，國藥準字H50020038，規格為5 mL ∶ 0.1 g）0.1 g在創口局部和近心端3～5 cm處做環形封閉;明確了致傷毒蛇種類的患者應及時選擇相應抗蛇毒血清進行靜脈注射，并常規給予破傷風抗毒素和抗菌藥物預防感染;視患者病情酌情進行抗纖溶和抗休克治療。觀察組患者在上述治療基礎上輔以季德勝蛇藥片（精華制藥集團股份有限公司，國藥準字Z32020048，規格為每片0.4 g）口服，首次服藥為清創完成后立即口服8 g，隨后每隔6 h續服4 g，連續服用7 d;另取季德勝蛇藥片8 g溶解于75%乙醇約20 mL中，每天1次涂抹于創口周圍腫脹處，連用7 d。

1.3 觀察和檢測指標

1.3.1 全身炎癥反應相關指標 入院后立即記錄兩組患者治療前體溫、呼吸頻率（RR）、心率（HR）和白細胞計數（WBC）等全身炎癥反應相關指標，并于治療后第1、3、7天重復檢測上述指標，比較治療前后的變化。

1.3.2 創口局部癥狀和住院時間 觀察兩組患者創口局部癥狀變化，記錄局部疼痛消失時間、創口消腫時間和患者住院時間。

1.3.3 重要臟器的實驗室指標 抽取兩組患者治療前和治療后第1、3、7天的空腹靜脈血，送我院檢驗科進行心、肝、腎等重要臟器的實驗室指標檢測。檢測指標包括天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）。

1.3.4 凝血功能指標 分離兩組患者治療前和治療后第7天的血清，采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）法，參照試劑盒說明書（試劑盒購自上海博耀生物科技有限公司，批號分別為MBS013853、EP1105-1、ET1020-1、YM- S1189）檢測患者凝血功能指標水平。檢測指標包括組織型纖溶酶原激活物（t-PA）、纖溶酶原激活抑制物1（PAI-1）、凝血酶-抗凝血酶復合物（TAT）和可溶性纖維蛋白單體復合物（SFMC）。

1.3.5 創口炎性細胞計數 分別于治療前和治療后第7天取兩組患者創口2 mm×2 mm組織，常規固定、石蠟包埋、切片、蘇木素-伊紅染色后，以光學顯微鏡觀察并計數每個視野中巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞，結果為隨機采集的5個視野中各炎性細胞計數的平均值。

1.3.6 血清炎性細胞因子和趨化因子水平 取兩組患者治療前和治療后第7天的血清，采用ELISA法，參照試劑盒說明書（試劑盒購自上海博耀生物科技有限公司，批號分別為ET2010-1、KE00123、DL-IL6-Hu、88-7399-22、LHSC208、2210-63、DLR-NFkB-Hu）檢測患者血清中5種炎性細胞因子[腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1（IL-1）、IL-6、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、核轉錄因子κB（NF-κB）]和2種趨化因子[單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、趨化因子配體8（CXCL-8）]的水平。

1.3.7 不良反應發生情況 治療過程中，隨時觀察并記錄兩組患者的不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行統計分析。計量資料以x±s表示，組間比較和組內不同時間點的兩兩比較均采用t檢驗;計數資料以例數表示，采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后全身炎癥反應相關指標的比較

治療前，兩組患者的體溫、RR、HR、WBC等指標水平的差異均無統計學意義（P>0.05）;治療3 d后，兩組患者的上述指標水平均較治療前顯著降低，且觀察組治療后第1、3天的RR、HR、WBC和治療后第7天的HR均顯著低于對照組（P<0.05），降低速度比對照組更快。兩組患者治療前后全身炎癥反應相關指標水平比較如表2所示。

2.2 兩組患者創口局部癥狀和住院時間的比較

觀察組患者的局部疼痛消失時間、創口消腫時間和住院時間均顯著短于對照組（P<0.05）。兩組患者創口局部癥狀和住院時間比較如表3所示。

2.3 兩組患者治療前后重要臟器實驗室指標的比較

治療前，兩組患者的肝功能指標（AST、ALT）、腎功能指標（Scr、BUN）和心功能指標（CK、CK-MB）水平的差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的上述指標水平均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于同時間點的對照組（治療后第1天的AST水平除外）（P<0.05）。兩組患者治療前后重要臟器實驗室指標水平比較如表4所示。

2.4 兩組患者治療前后凝血功能指標的比較

治療前，兩組患者的t-PA、PAI-1、TAT和SFMC水平差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后第7天，兩組患者的t-PA和SFMC水平均顯著低于治療前，PAI-1和TAT水平均顯著高于治療前，且觀察組上述指標的改善程度均顯著優于對照組（P<0.05）。兩組患者治療前后凝血功能指標水平比較如表5所示。

2.5 兩組患者治療前后創口炎性細胞計數的比較

治療前，兩組患者創口組織中巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞計數的差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后第7天，兩組患者創口組織中的巨噬細胞計數均顯著高于治療前，中性粒細胞和淋巴細胞計數均顯著低于治療前，且觀察組上述指標的改善程度均顯著優于對照組（P<0.05）。兩組患者治療前后創口炎性細胞計數比較如表6所示。

2.6 兩組患者治療前后血清炎性細胞因子和趨化因子水平的比較

治療前，兩組患者血清炎性細胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6、hs-CRP、NF-κB）和趨化因子（MCP-1、CXCL-8）水平的差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組患者上述7種因子水平均顯著低于治療前，且觀察組均顯著低于對照組（P<0.05）。兩組患者治療前后血清相關炎性細胞因子和趨化因子水平比較如表7所示。

2.7 不良反應發生情況

治療過程中，兩組患者均未見明顯不良反應發生。

3 討論

患者被蛇咬傷后，無論毒性大小，剛開始創口局部都可能會出現痛、癢、麻等炎癥反應;如蛇毒性較重，則患者病情發展迅速，可能出現頭暈眼花、呼吸困難、視力模糊等全身癥狀，嚴重時可發生心、肝、腎等多器官功能障礙，如搶救不及時，隨時可危及生命。因此，被蛇咬傷后要早診斷、早治療，及時、正確、有效地處理創口，減少并發癥，降低死亡率和致殘率[4]。

蛇咬傷救治的基本原則是“阻吸促排”蛇毒，保護患者的重要臟器，盡可能減輕局部損傷和并發癥[5-6]。早期局部切開創口引流和給予抗蛇毒血清是蛇咬傷的首選治療措施。但由于咬人的毒蛇種類難以確認，抗蛇毒血清的使用常針對性不足，故臨床上常同時給予患者大劑量糖皮質激素、抗菌藥物或季德勝蛇藥等其他救治藥物，并及時監測患者實驗室指標和全身病情動態變化，尤其是心、肝、腎、呼吸系統和凝血系統等功能的變化情況[7-8]。

季德勝蛇藥片具有泄熱解毒、提膿拔毒、消腫止痛、祛腐生肌、通利排毒等功效，既可內服又可外用[9]。有文獻報道，季德勝蛇藥片外用治療毒蟲、毒蛇咬傷，可迅速緩解患者癥狀、縮短病程，且較內服的療效更可靠[10]。但筆者認為，單純的外用在緩解全身中毒和全身炎癥反應癥狀上的作用是不夠充分的，內服和外用各具優劣——內服給藥簡便，可全身起效，但起效慢、患者依從性較差;外用可使藥物直接接觸病灶，起效快，能迅速減輕局部癥狀，但全身效應較弱。因此，本研究在局部切開創口引流、給予抗蛇毒血清治療的基礎上，輔以季德勝蛇藥片內服和外敷治療，將二者的優點結合起來，互相彌補不足，在蛇咬傷的治療中取得了良好的效果。研究結果顯示，觀察組患者的RR、HR和WBC等全身炎癥反應相關指標均顯著低于對照組，局部疼痛消失時間、創口消腫時間和住院時間均顯著短于對照組，提示該藥明顯降低了蛇咬傷患者全身和創口局部的炎癥反應癥狀。進一步研究發現，季德勝蛇藥片可顯著降低蛇咬傷患者的血清炎性細胞因子（TNF-α、IL-1和IL-6）水平，升高創口巨噬細胞數量，減少創口中性粒細胞和淋巴細胞數量，提示該藥可通過減少血清炎性細胞因子釋放和創口炎癥細胞數量而減輕患者局部創口和全身炎癥反應。

肝臟是機體最大的對外來毒物進行分解和轉化的解毒器官。患者被蛇咬傷后，蛇毒隨血流到達肝臟，可引起肝細胞壞死和肝實質損傷[7]。不同的毒蛇因毒素類型不同，導致患者中毒后的癥狀和表現也各不相同。如五步蛇、蝰蛇、竹葉青蛇等蛇的毒素類型都是血循毒，患者被咬后起病較急，創口疼痛劇烈，腫脹程度各不相同;金環蛇、銀環蛇等蛇的毒素類型為神經毒，患者被咬后起病較慢，腫脹和疼痛也較輕;眼鏡蛇和蝮蛇等蛇的毒素類型為混合毒，患者被咬后起病很急，疼痛后常伴麻木感，創口處水皰和血皰明顯[11]。這些癥狀的快速分辨對于選擇恰當的抗蛇毒血清和藥物，為患者盡可能爭取搶救時間具有重要幫助。蛇毒中含有的磷脂酶A2能直接損傷腎小管上皮細胞，并通過腎小管收縮導致腎小球濾過率降低，以及引起血管內溶血從而產生大量血紅蛋白阻塞腎小管，這些機制是蛇咬傷引起腎功能異常的主要原因[11]。蛇毒中的心臟毒素可損害結合在心肌細胞膜上的諸多酶，并增加細胞膜通透性，導致CK、CK-MB等心肌酶釋放增多[5]。本研究結果顯示，季德勝蛇藥片對蛇咬傷患者的心、肝、腎功能有一定的保護作用，且保護效果顯著好于對照組，該保護作用考慮與其能減輕患者全身炎癥反應密切相關。

蛇咬傷后常引起患者凝血功能障礙，蛇毒中含有的出血毒素可導致顱內出血等嚴重出血并發癥的發生[12]。此外，蛇毒中還含有蛇毒類凝血酶、纖維蛋白溶解酶、磷脂酶A2等，均可導致機體發生凝血功能異常[13]。t-PA是纖溶系統的啟動因子，能夠選擇性激活纖溶酶原，促進纖維蛋白溶解;PAI-1則可調控t-PA的表達;SFMC和TAT均能反映機體的凝血酶和纖溶酶情況，其中SFMC增高可反映凝血酶活性增強或生成增多，TAT是凝血酶生成的標志物之一[13-14]。本研究結果表明，季德勝蛇藥片不但可以減輕蛇咬傷患者的失控性炎癥因子釋放，還可對其導致的凝血功能紊亂產生顯著的調節作用。

趨化因子是一類具有趨化活性的細胞因子，參與調節機體的免疫應答和炎癥反應[15]。MCP-1和CXCL-8都屬于趨化因子，分別主要趨化單核細胞和中性粒細胞，可通過與血管內皮表面的G蛋白偶聯受體結合，造成下游蛋白依次發生磷酸化而形成磷酸化級聯反應，在炎癥反應和細胞趨化作用中發揮重要作用[16]。本研究結果顯示，季德勝蛇藥片可顯著降低患者MCP-1和CXCL-8水平，提示其改善創口炎性細胞局部趨化與其能降低MCP-1和CXCL-8的表達水平相關。hs-CRP是機體受到炎癥性刺激時肝細胞合成的急性期蛋白，從炎癥開始即快速升高，隨著病變消退、組織結構和功能恢復而恢復[17]。蛇毒中含有的磷脂酶A2可激活單核巨噬細胞系統，通過p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信號通路協同激活NF-κB，引起TNF-α、ILs等致炎細胞因子大量釋放，通過促進早期單核巨噬細胞進一步活化觸發級聯反應，誘發局部和失控性全身炎癥反應，導致心、肝、腎等多個器官功能失調和凝血系統功能障礙等[14，18]。結合本研究結果提示，季德勝蛇藥片主要是通過抑制NF-κB信號通路對蛇咬傷患者局部創口和全身炎癥反應產生抑制作用，進而保護患者的重要器官功能，改善其凝血功能狀態，提高治療效果。

另有研究發現，Toll樣受體在蛇毒引起的急性炎癥反應中起著重要作用[19]。而Toll樣受體是NF-κB信號通路上游重要的模式識別受體和通路起始點，季德勝蛇藥片是否對Toll樣受體或NF-κB信號通路中的其他信號分子有影響有待進一步的深入研究。

綜上所述，季德勝蛇藥片輔助治療蛇咬傷可顯著減輕患者創口局部和全身炎癥反應癥狀，其機制可能與降低血清趨化因子MCP-1、CXCL8和炎性細胞因子hs-CRP、NF-κB的水平相關。

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（收稿日期：2021-03-17 修回日期：2021-08-09）

（編輯：胡曉霖）