37例復(fù)合型小細(xì)胞肺癌臨床分析

許毅嬌 肖雄

小細(xì)胞肺癌(small-celllung cancer, SCLC)是一種高度惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率高，約占肺癌的15%～20%。[1]根據(jù)2004年世界衛(wèi)生組織(WHO)對肺腫瘤的分類，SCLC可分為純SCLC(pure small-cell lung carcinoma, P-SCLC)和復(fù)合型SCLC(combined small-cell lung carcinoma,C-SCLC)。[2]2015年WHO將C-SCLC定義為小細(xì)胞肺癌與其他成分相結(jié)合，該成分由任何組織學(xué)類型的非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)組成，包括腺癌(adenocarcinoma,ADC)，鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma,SCC),大細(xì)胞癌(large-cell carcinoma,LCC),大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large-cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC),以及不常見的梭形細(xì)胞癌或巨細(xì)胞癌。[3]C-SCLC相對少見，僅占所有小細(xì)胞肺癌的1%～3%。[4]目前關(guān)于SCLC的研究非常豐富，但是只有少數(shù)研究集中在C-SCLC。本研究旨在回顧性分析C-SCLC的臨床特征，探討該疾病的治療方法和生存分析。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2016年2月至2018年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科診治的37例C-SCLC患者。所有患者均經(jīng)組織學(xué)病理明確診斷。C-SCLC分期參考AJCC肺癌分期(第八版)[5]及美國退伍軍人分期法(VALSG)。收集患者的病歷，包括性別，年齡，基礎(chǔ)體能狀態(tài)評分，病理診斷，治療方法和治療后療效。通過查閱住院或門診復(fù)查病史資料、或電話通訊對所有患者進(jìn)行隨訪。剔除資料不完整或未治療患者。

按照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn) (RECIST)1.1[6]評估疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。化療患者無進(jìn)展生存期 (progression-free survival,PFS)為首次化療至PD或與腫瘤相關(guān)死亡。手術(shù)患者PFS定義為從手術(shù)到疾病復(fù)發(fā)或末次隨訪時間間隔。隨訪截至2019年4月30日。

二、統(tǒng)計學(xué)分析

計量資料為非正態(tài)分布采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距描述，計數(shù)資料以例數(shù)及百分比描述，計數(shù)資料之間的比較采用卡方檢驗。利用單因素COX分析計算HR值及95%置信區(qū)間，采用COX多因素分析評估影響PFS的預(yù)后因素。Kaplan-Meier方法用于估計生存率。P<0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。使用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。

結(jié) 果

一、患者特征

共收集到37例復(fù)合型小細(xì)胞肺癌符合研究標(biāo)準(zhǔn)。C-SCLC患者中男性32例(86.5%)，女性5例(13.5%)。中位年齡58(36～77)歲。所有患者體能狀態(tài)評分PS均≥2分(見表1)。

二、診斷與治療

獲得的病理診斷標(biāo)本類型中，僅有2例為手術(shù)后組織，其余均通過肺或轉(zhuǎn)移灶穿刺活檢獲得。確診時I～I(xiàn)I 期患者3例(8.1%)，均接受根治性肺葉切除，術(shù)后行2周期依托泊苷+鉑類(EP/EC)輔助化療。III期患者11例(29.7%)，IV期患者23例(62.2%)，4例III～I(xiàn)V期患者僅行2周期化療，其余30例患者均接受至少4周期化療。14例患者(37.8%)為局限期，23例(62.2%)為廣泛期。SCLC合并鱗癌患者22例，1例予吉西他濱+鉑類(GP)治療，1例予伊立替康+鉑類(IP)治療，另20例接受EP/EC治療。合并非鱗癌患者15例，其中合并腺癌(ADC)患者8例，1例予培美曲塞+鉑類(AP)治療，1例EGFR陽性患者，予EP+厄洛替尼治療；合并大細(xì)胞癌(LCC)者7例，均接受EP/EC方案化療(表1)。

表1 37例患者臨床特征[n(%)]

三、生存分析

37例患者中，截止2019年4月，23例(62.7%)出現(xiàn)進(jìn)展，7例(18.9%)病情穩(wěn)定或維持緩解，7例患者失訪。中位PFS為9(6.1～11.9)月。

SCLC/SCC和SCLC/non-SCC的中位PFS分別為8.5(95%CI：4.7～12.3)月和10(95%CI：5.3～14.7)月,比較SCLC/SCC和SCLC/non-SCC的PFS，2組間在PFS上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.695)。

單因素Cox分析顯示，腫瘤VALSG分期、性別在PFS上的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.048和P=0.038)。進(jìn)一步行COX多因素生存分析顯示，性別、C-SCLC病理類型是影響患者PFS的獨立預(yù)后因素(P=0.021和P=0.037)。另外，確診時腫瘤尚在局限期可能是其良好的獨立預(yù)后因素(P=0.052)(見表2、3)

表2 患者PFS與臨床特征關(guān)聯(lián)性的單因素分析結(jié)果

表3 患者PFS與臨床特征關(guān)聯(lián)性的多因素分析結(jié)果

討 論

由于C-SCLC的稀有性和診斷難度，我們對其了解不多。近年來對C-SCLC的研究一直在逐漸增加。目前獲得用于診斷C-SCLC的病理樣品的主要臨床方法是肺或轉(zhuǎn)移性病變活檢和手術(shù)病理學(xué)。由于支氣管鏡和穿刺針采集的小樣本的局限性以及該疾病的低發(fā)病率，很容易造成誤診。據(jù)報道，C-SCLC的術(shù)后病理診斷率為12%-28%，而在細(xì)胞學(xué)或組織活檢標(biāo)本中只有8.6%[7]。本研究中僅有2例為術(shù)后病理明確為C-SCLC，其余均通過肺或轉(zhuǎn)移灶穿刺活檢獲得，實際在篩查C-SCLC時，可能SCLC人群中有部分因組織標(biāo)本的局限性而未得到正確的認(rèn)識。

Kong等[8]和李龍等[9]研究顯示，C-SCLC的病理結(jié)果中，非小細(xì)胞肺癌的成分主要為鱗癌和腺癌。與本研究中的結(jié)果類似，為鱗癌、腺癌占較大比例。而韓軻等[10]及Lei等[11]研究則顯示，SCLC+LCNEC所占比例更大。

C-SCLC尚無明確及統(tǒng)一的治療方案，目前對于C-SCLC 的治療主要是以基于SCLC治療基礎(chǔ)上的綜合模式為主。對于T1-2N0的SCLC患者，肺葉切除加肺門和縱隔淋巴結(jié)的全身淋巴結(jié)清掃術(shù)是首選。術(shù)后必須使用依托泊苷+鉑類(EP或EC)作為輔助化療。對于局部晚期患者，基本治療策略是化學(xué)療法聯(lián)合(順序或同步)放療。主要的化療方案是EP或EC。對于晚期患者，主要治療策略也可以是伊立替康聯(lián)合順鉑/卡鉑(IP/IC)化療。然而，C-SCLC對化療的有效率低于P-SCLC[11-12]。一些研究試圖將標(biāo)準(zhǔn)EP方案與C-SCLC患者的其他NSCLC方案(NIP:長春瑞濱+異環(huán)磷酰胺+順鉑，TPE:紫杉醇+順鉑/卡鉑+依托泊苷)進(jìn)行比較，但在客觀緩解率或疾病控制率上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中局部晚期或晚期患者至少行4周期EP或EC方案治療。而3例I～I(xiàn)I期患者行手術(shù)治療，術(shù)后行至少2周期輔助化療。C-SCLC的靶向治療或免疫治療尚未有明確的療效或相關(guān)研究。

目前尚缺乏關(guān)于C-SCLC預(yù)后的大樣本研究和多中心前瞻性隊列研究。現(xiàn)有病例資料表明， NSCLC成分能在一定程度上影響C-SCLC患者預(yù)后[13]。一項回顧性研究分析了SCLC / LCNEC(N=17)和SCLC/non-LCNEC(N=8)中的OS，發(fā)現(xiàn)SCLC / LCNEC中的中位OS為73.6個月，SCLC / non～LCNEC中位OS為31.5個月，但該差異沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性[1]。Lei等[11]的研究顯示SCLC / LCNEC患者獲得更長的PFS(44.1vs20.4月，HR=0.661，P=0.040)。在一項研究中顯示58 例C-SCLC患者中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的5年OS 率分別為100.0%、61.4%、38.5%和12.5%，全組中位OS為22.7 個月，復(fù)合鱗癌患者預(yù)后相對較好，而大細(xì)胞成分混合C-SCLC患者預(yù)后最差[14]。在本研究中，SCLC/SCC患者的中位PFS為8.5個月，SCLC/non-SCC中的中位PFS為10個月，但兩者在PFS上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

一項回顧性研究顯示[11]胸膜浸潤，淋巴轉(zhuǎn)移，輔助化療周期是PFS或OS的預(yù)后因素。另外一項研究[15]多因素分析發(fā)現(xiàn)吸煙、較晚的TNM分期、手術(shù)切緣陽性和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)>4個，是預(yù)后不良因素，與P-SCLC相比預(yù)后明顯不佳。在本研究中，多因素分析顯示男性、復(fù)合類型為非鱗癌的C-SCLC患者可能獲得更好的PFS。另外，確診時腫瘤尚在局限期可能是其良好的獨立預(yù)后因素(P=0.052)。TNM分期在本研究中未體現(xiàn)出明顯差異，可能系由于I～I(xiàn)I期樣本量過少所致。

本研究有幾個局限性。首先，這是一項回顧性分析和單中心分析，例數(shù)少，失訪率高。其次，許多患者沒有進(jìn)行全面的基因檢測，無法獲得更多的驅(qū)動基因和突變信息。之后對于C-SCLC多中心研究或隨著診斷手段的更新，C-SCLC的治療及診斷難點可能會得到更好的解決。

結(jié) 論

本研究表明，SCLC / SCC是最常見的C-SCLC類型，并且這種類型的患者的PFS比其他組合短。目前一線EP/EC方案化療或術(shù)后EP/EC輔助化療仍是C-SCLC的主要治療方法。性別、病理類型是C-SCLC的獨立預(yù)后因素。