肺結核合并機化性肺炎1例

胡煒燚 高衛衛 曾誼

作者單位：211132 江蘇 南京，南京中醫藥大學附屬南京醫院 南京市第二醫院 南京市公共衛生醫療中心 結核三科

機化性肺炎(organizing pneumonia，OP)指以肺泡腔、肺泡管、呼吸性細支氣管及終末細支氣管腔被疏松的纖維結締組織充填為病理學特征的疾病[1]。繼發性機化性肺炎(secondary organizing pneumonia SOP)屬于病因明確的機化性肺炎，有別于隱源性機化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia COP)，常見的致病因素有感染(細菌、病毒、支原體等)、結締組織疾病、藥物(胺碘酮、博來霉素等)、放射線、器官移植等[2]。感染繼發SOP臨床確診比較困難。結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis MTB)感染引起的SOP更鮮有報道?，F將南京市第二醫院結核科收治的一例與MTB感染相關的SOP報道如下。

病例資料

患者男性，39歲，因“咳嗽、咳痰兩個月”于2019年5月10日入住我院結核科。患者兩個月前受涼后咳嗽，咳白色泡沫痰。予口服頭孢克肟抗感染治療一周，癥狀無緩解。2019年04月01日在外院呼吸內科胸部CT發現右肺上葉后段實變，病灶周圍可見磨玻璃影(見圖1-2)。血常規、C反應蛋白、降鈣素原、呼吸道病原學抗體、隱球菌莢膜抗原、G試驗、GM試驗、抗核抗體、自身免疫抗體均為陰性。結核感染T細胞試驗：陽性。給予靜滴哌拉西林舒巴坦、莫西沙星抗感染，癥狀無緩解。2019年04月09日行支氣管鏡檢查：右肺上葉后段黏膜充血水腫，未見潰瘍、壞死物?？梢姲咨菽瓨臃置谖?，在該處收集支氣管肺泡灌洗液(BALF)送檢。BALF細菌培養、真菌培養及抗酸桿菌涂片均為陰性。支氣管鏡活檢：肺間質纖維組織增生伴炎細胞浸澗，局部見馬松小體，組織學傾向機化性肺炎(見圖3)。于2019年04月19日行CT引導下經皮肺穿刺活檢，組織病理學：右肺上葉組織肺間質纖維組織增生伴淋巴細胞、漿細胞浸潤，肺泡和呼吸性細支氣管內可見肉芽組織構成的松散栓子，未見腫瘤細胞，考慮OP(見圖4-5)。遂加用“潑尼松30mg/日”治療。2019年05月06日復查胸部CT：右肺上葉大片實變及磨玻璃影范圍較前增大，縱隔窗實變區密度均勻，未見明顯低密度壞死，可見支氣管充氣征(見圖6-9)，患者癥狀加重，咳嗽加劇，痰量增多，伴胸悶、氣喘、呼吸困難。血氣分析：PH值 7.39，PaO271 mmHg，PaCO226 mmHg。2019年05月06日將肺穿刺活檢標本重新進行病理學復檢，特殊染色：抗酸染色陽性(一條/400倍視野)，GMS(-)，革蘭氏(-)(見圖10)?？紤]MTB感染引起SOP可能性大，為進一步診治，于2019年5月10日轉入我院結核科。入院后查痰涂片抗酸染色陰性。于2019年05月20日再次行支管鏡檢查：右肺上葉后段開口稍狹窄，黏膜充血水腫，無粟粒樣結節及潰瘍壞死，無干酪樣壞死物及肉芽增生，不考慮支氣管結核。灌洗液Gene-Xpert MTB/RIF 結核桿菌 陽性，利福平耐藥 陰性。根據上述實驗室及病理學檢查結果，診斷明確為：繼發性肺結核、繼發性機化性肺炎(MTB感染引起SOP)。給予異煙肼(H，300mg/日)、利福平(R，600mg/日)、吡嗪酰胺(Z，1 500mg/日)、乙胺丁醇(E，750mg/日)抗結核及潑尼松40mg/日治療。經抗結核藥物及糖皮質激素治療后患者咳嗽、咳痰逐漸好轉，胸悶癥狀消失。2019年06月10日(治療1月后)復查CT示右上肺實變較前明顯吸收(見圖11-12)。2019年09月10日(治療4個月后)病灶進一步吸收伴局部纖維條索形成(見圖13-14)。

圖1-2 胸部CT(2019年4月1日)右肺上葉后段肺實變伴病灶周圍磨玻璃影。

圖3 經支氣管鏡肺穿刺活檢病理(2019年04月09日)右肺上葉組織可見肺間質纖維組織增生伴淋巴、漿細胞浸潤，肺泡腔內可見Masson 小體形成(箭頭)，未見腫瘤細胞。(×400倍)

圖4-5 CT引導下經皮肺穿刺活檢組織病理學(2019年04月19日)右肺上葉組織肺間質纖維組織增生伴淋巴細胞、漿細胞浸潤，肺泡和呼吸性細支氣管內可見肉芽組織構成的松散栓子，未見腫瘤細胞。(×400倍)

圖6-9 胸部CT(2019年05月06日)右肺大片實變及磨玻璃影范圍較前增大，縱隔窗實變區密度均勻未見明顯低密度影，可見支氣管充氣征。

圖10 特殊染色×400抗酸染色(一個陽性桿菌)，GMS(-)，革蘭氏(-)。

圖11-12 胸部CT(2019年6月10日)右肺上葉后段實變范圍明顯縮小，伴上葉后段支氣管管壁增厚

圖13-14 胸部CT(2019年9月10日)右肺上葉后段病灶進一步吸收，伴局部纖維條索形成

討 論

OP是一種病理概念，即肺泡腔、肺泡管和呼吸性細支氣管內的炎性滲出物機化，伴有纖維母細胞、肌纖維母細胞增生。肺泡內的纖維灶稱為Masson小體，可伴有淋巴細胞、漿細胞及單核細胞浸潤[2]。2002 年，美國胸科協會/歐洲呼吸病學會提出了將OP分為COP和SOP。COP為不明原因的OP，SOP是有明確誘因的引起的OP，已發現SOP的病因有藥物、結締組織病(其中以肌炎和皮肌炎最常見)、腫瘤，腎移植等[2]。感染也是SOP的常見原因。國外研究相對較多的是病毒感染，如H1N1甲型流感病毒、B型流感病毒等。國內報道的有鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、副流感嗜血菌、H1N1甲型流感病毒、白色念珠菌、煙曲霉菌、隱球菌等各種病原體[3-5]。MTB感染引起的SOP國內、外僅有少數病例報道。檢索2000年1月至2019年12月的中外文獻,僅收索到4篇7例MTB感染引起的SOP病例報道[6-9]。

OP是肺損傷后增殖修復的過程中某個特定時期的表現，并非某種疾病所特有，藥物、腫瘤等各種繼發因素均可產生OP的病理學改變[10]。本病例主要表現為右上葉后段進行性發展的肺實變，2019年4月09日和2019年4月19日分別經支氣管鏡肺穿刺和經皮肺穿刺兩次活檢，取自病灶不同部位，均呈現OP的典型病理學特征，而未見肺結核常見的滲出、增殖、壞死性病變。說明病灶的病理以OP為主導。故可診斷為SOP。與以往的MTB相關性SOP的病例報道相符[6-9]。結核分枝桿菌感染引起SOP的研究較少，其詳細機制尚不完全清楚。根據已有對感染所致SOP的研究[11]推測，MTB感染后損傷肺泡上皮細胞，隨后觸發T淋巴細胞及中性粒細胞的聚集、增殖及活化，導致各種炎性細胞因子的分泌，包括各種促纖維因子，最終引起纖維母細胞的活化增生，啟動纖維化的進程。如能及早識別MTB感染并盡快抗結核干預，這個過程是可逆的。但如果不能早期識別，雖應用糖皮質激素，亦無法扭轉其病理學進程，最終可發展為肺纖維化，導致不可逆的肺功能受損。

總結本例及既往的7例文獻報道，MTB感染所致的SOP具有以下特點：1) 臨床癥狀：缺乏特異性，主要表現為咳嗽、咳痰、胸悶、發熱等非特異性癥狀，均缺乏午后低熱、咯血、盜汗等結核特征性的臨床表現。2) 影像學表現：均表現為局限性或兩下肺為主的肺實變伴病灶周圍的磨玻璃影和支氣管充氣征。與COP和常見的肺結核均有所不同。COP常見的影像學表現為兩肺多發的、多形態、游走性的實變影[12]。感染繼發的SOP，則因病原體感染灶的部位而相對固定，較少發生游走，表現為局灶性機化性肺炎(FOP)，與COP 和其他繼發的SOP有所區別[13]。同時所有報道都缺乏肺結核典型的樹芽征、干酪樣壞死、蟲蝕樣空洞等表現。肺結核干酪性肺炎也會表現為葉段分布的大片實變影，伴支氣管充氣征。發生于結核桿菌量多、毒力強時，以干酪樣壞死為主要病理改變，常發生現液化，經排出后形成蟲蝕樣空洞。同時伴有滲出和增殖，故病灶密度不均，局部低密度影。而機化性肺炎密度相對均勻，無低密度區。3)實驗室檢查：結核分枝桿菌的檢出率低。本例病人初期反復進行痰及灌洗液的涂片和結核分枝桿菌DNA檢測均為陰性。將肺活檢標本反復進行特殊染色，經過經驗豐富的病理科專家多次仔細查找，僅找到了1條抗酸桿菌，證實了肺結核診斷?？偨Y既往文獻報道的7例病人，僅有1例痰涂片陽性。其病原學依據均為經過肺活檢病理抗酸染色陽性或灌洗液的PCR及灌洗液結核分枝桿菌培養陽性，得以確診。說明MTB感染引起的SOP，肺結核的特征性不強，其結核分枝桿菌負載量低和毒力相對較低，使得診斷更為困難。

治療上主要有兩方面。第一，抗結核治療：對于SOP的治療方案首要的是針對原發病的治療。MTB感染引起的SOP必然是使用敏感的抗結核藥物。第二，糖皮質激素的使用。糖皮質激素是一把雙刃劍，它是治療OP，尤其是COP的首選藥物。對COP有效率可達90.7%[14]。同時激素引起全身代謝紊亂而影響機體的免疫功能。促進結核分枝桿菌代謝和繁殖，從而導致結核病變廣泛、進展。對于MTB繼發SOP單純的使用糖皮質激素會加重肺結核原發病的進展，必須在有效的抗結核治療的前提下進行激素的治療。該患者初期使用僅使用糖皮質激素療效不佳的原因就是沒有針對結核分枝桿菌這一原發因素進行治療，反而促進了疾病的進展。

總之，MTB感染后SOP的診斷主要依靠病原學、影像學特點、排除其他已知原因(如結締組織疾病、腫瘤、藥物、器官移植等)、且病理學具有OP的特征。雖然肺結核引起的SOP較為少見，但必須保持警惕。在病理明確OP后將MTB感染作為一個必須排除的誘發因素。必要時進行反復的支氣管鏡灌洗及肺穿刺活檢。否則在沒有有效的抗結核治療下使用糖皮質激素會促使病情的加重，貽誤病情。早期發現早期干預是治療成功的關鍵。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。