葛根芩連祛濁方聯合西藥治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎的療效及對血漿可溶性CD36、脂肪分化相關蛋白的影響*

張衛歡 吳 軍 李秋云 王 珊 劉 星 楊春偉 郭智慧 王彩寧

1.開灤總醫院內分泌科 (河北 唐山， 063000) 2.唐山市120急救指揮中心 3.開灤總醫院消化科

2型糖尿病(T2DM)是以機體胰島素分泌異常或胰島素抵抗(HOMA-IR)為特征，導致糖、脂肪及蛋白代謝紊亂的一種慢性疾病。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是排除藥物、過量飲酒及病毒等因素外，因肝臟脂肪代謝異常引起肝內脂肪過量堆積而引起的肝臟炎癥。T2DM是NASH發生的獨立危險因素[1]，而NASH是T2DM最主要的并發癥[2]，兩者關系密切，因其具有相同的病理基礎：HOMA-IR。T2DM合并NASH患者更易從NASH發展至肝纖維化，甚至肝衰竭[3]。筆者采用活血化瘀、祛痰泄濁的葛根芩連祛濁方聯合西藥治療該病，觀察其臨床療效和安全性，以及該治法對血漿可溶性CD36(sCD36)、脂肪分化相關蛋白(ADRP)水平的影響，以期為該病的中西醫結合治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從2019年5月至2020年5月我院內分泌科住院患者中選取符合納入標準的T2DM合并NASH患者62例進行研究。將其隨機分為兩組，各31例。中藥組中男17例，女14例；年齡36～69歲，平均(50.01±8.31)歲；病程0.91～17.44年，平均(10.59±2.78)年。對照組中男16例，女15例；年齡37～70歲，平均(50.29±8.22)歲；病程1.03～17.98年，平均(10.75±2.64)年。兩組患者在性別、年齡、病程方面比較，差異無顯著性意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 ①現代醫學診斷標準：T2DM診斷標準依據1999年WHO專家委員會提出的相關診斷標準[4]；NASH診斷標準依據2018年《非酒精性脂肪性肝病診療指南》中的相關診斷標準[5]。②中醫學診斷標準：消渴病診斷符合《中醫內科學》中的相關診斷標準[6]；肝癖診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中的相關診斷標準[7]。

1.3 納入和排除標準 納入標準：①符合上述診斷標準，自愿參與此次研究，并簽署知情同意書；②年齡36～70歲；③入組前3周未使用過任何治療脂肪性肝炎的藥物；④臨床資料完整。排除標準：①合并可致脂肪肝的特定疾病者；②近期有外傷、手術、嚴重感染等情況者；③合并有精神疾病者；④妊娠或哺乳期女性；⑤對本研究所用藥物過敏者或依從性差者。

1.4 治療方法 兩組患者入組后均采用常規治療：①合理飲食包括嚴格控制熱量攝入，低鹽低糖飲食，多食新鮮蔬菜、高纖維食物，營養搭配、多樣化飲食。②適當運動：正常者每日運動30 min，肥胖者30～60 min，消瘦者20 min。根據個人實際情況采取中等程度的運動量。對照組患者在常規治療基礎上口服二甲雙胍腸溶膠囊(長春大政藥業科技有限公司，國藥準字H20065996，規格：250 mg/粒)2粒/次，3次/d；阿托伐他汀鈣片(樂普制藥科技有限公司，國藥準字H20163270，規格：20 mg/片)1片/次，1次/每晚。若合并其他基礎疾病給予對癥治療。中藥組患者在對照組患者治療基礎上加服自擬葛根芩連祛濁方湯劑。組方：葛根、太子參各15 g，生白術、茯苓、紅花、陳皮、芍藥各12 g，黃芩、黃連、半夏、竹茹、地龍、柴胡、川芎各9 g。1劑/d，水煎取汁于早晚各服100 ml。兩組患者均以治療4周為1個療程，共治療3個療程。

1.5 觀察指標 ①實驗室指標：分別于治療前后檢測兩組患者空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(Chol)、脂肪酸(FFA)、C反應蛋白(CRP)、白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、餐后2 h血糖(2hPG)，并計算HOMA-IR。HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。②采用酶聯免疫吸附法(ELISA)對sCD36、ADRP進行檢測，sCD36試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，ADRP試劑盒購自美國IC公司，嚴格按照說明書的操作步驟進行。③中醫學癥狀積分：依據《中醫病證診斷療效標準》[8]我院自擬證候分級量化表，采用4級評分法，每項0～3分，0、1、2、3分別代表無癥狀、輕度、中度、重度。得分越低提示患者病情越輕。④肝臟B超檢測：分別于治療前后使用頻率為3.5 MHz的B超進行肝臟檢查，均由同一位醫師進行操作并出具報告。⑤記錄用藥期間兩組患者的不良反應。

1.6 療效標準 依據NASH療效評價標準[5]和中藥新藥臨床研究指導原則[7]制定。治愈：B超示脂肪肝聲像圖消失，實驗室各項指標恢復正常；好轉：B超示脂肪肝聲像圖基本消失或肝脂肪變減輕，實驗室各項指標正常或接近正常；無效：B超示脂肪肝聲像圖無變化或加重，實驗室各項指標改善不明顯。總有效率為治愈率與好轉率之和。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后血糖及胰島素檢測結果 見表1。

表1 兩組患者治療前后血糖4項指標檢測結果比較

2.2 兩組患者治療前后血脂檢測結果 見表2。

表2 兩組患者治療前后血脂檢測結果比較

2.3 兩組患者治療前后sCD36、ADRP水平檢測結果 見表3。

表3 兩組患者治療前后sCD36、ADRP水平比較

2.4 兩組患者治療前后促炎性因子水平變化情況 見表4。

表4 兩組患者治療前后促炎性因子水平比較

2.5 兩組患者治療前后癥狀積分情況 見表5。

表5 兩組患者治療前后癥狀積分比較

2.6 兩組患者療效情況 見表6。

表6 兩組患者療效比較 [n(%)]

2.7 兩組患者不良反應發生情況 治療期間中藥組無1例患者出現藥物不良反應，對照組中有4例患者出現惡心、嘔吐，經對癥處理癥狀好轉。兩組均無脫落病例。

3 討論

有研究顯示，NASH可增加糖尿病患者微血管病變并發癥，如慢性腎臟疾病，也可能通過引起血管內皮細胞功能紊亂導致動脈粥樣硬化的發生[9，10]。目前對于NASH的治療以改善IR，降低FFA水平，改善氧化應激反應，糾正促纖維化與抗纖維化、促炎因子與抗炎因子之間的平衡為原則。二甲雙胍、他汀類藥物雖可在一定程度上改善患者肝臟纖維化程度，但易增加心臟毒性、骨折風險等不良反應事件。而采用中西醫結合治療方案則可增效減毒，取得更好的臨床療效。

T2DM合并NASH病機為脾氣虧虛、肝有瘀熱、痰瘀阻滯，采用活血泄濁、健脾化痰法治之。筆者將《傷寒論》中的葛根芩連湯與消脾消脂方融合，自擬葛根芩連祛濁方用于該病的治療。方中葛根、太子參生津止渴、益氣養陰為君藥；生白術、茯苓、黃芩、黃連，健脾利濕、燥濕化痰為臣藥；半夏、竹茹、紅花、芍藥、地龍、陳皮健脾燥濕化痰、活血通經通絡、清熱疏肝養陰為佐藥；川芎活血化瘀兼行氣止痛，而柴胡疏肝理氣兩者為使藥。諸藥共奏健脾化痰、活血泄濁之功。阿托伐他汀鈣片屬他汀類降脂藥，與鈣結合使藥物吸收更迅速，藥效更穩定。它通過抑制膽固醇合成達到降低血中膽固醇和甘油三酯的目的。而二甲雙胍是治療2型糖尿病的常用藥物，能促進機體組織無氧糖酵解，使人體肌肉增加葡萄糖的利用，抑制肝糖原異生，降低血糖。

此研究結果提示葛根芩連祛濁方聯合西藥可顯著降低患者的sCD36、ADRP水平，改善IR，其機制可能與降低sCD36、ADRP水平從而誘導下調相關的炎性因子表達有關，但關于其分子調控機制還有待日后做進一步探討與研究。結果還提示葛根芩連祛濁方聯合西藥可明顯改善糖脂代謝紊亂，這可能是通過下調促炎性因子水平而實現的[11]。中藥組患者未發生不良反應原因有兩點：①葛根芩連湯具有明顯的保肝和抗肝纖維化作用[12，13]；②消脾消脂方能有效減重降脂、改善糖、脂代謝及動脈粥樣硬化、消炎止痛，消除臨床癥狀提高患者的生活質量[14]。本研究也存在一定的局限性，如樣本量較小且證型單一、觀察周期短，且目前應用葛根芩連祛濁方治療T2DM合并NASH的研究較少，缺乏大量的實驗數據，有待日后進一步加大病例數，完善該方案的臨床和實驗研究。