參芪扶正注射液聯合阿帕替尼和脾多肽注射液治療晚期原發性肝癌患者的臨床研究

魏 娟 倪龍剛 陳賢明 汪 蕊

1.淮南東方醫院集團腫瘤醫院腫瘤科 (安徽 淮南， 232035) 2.蚌埠醫學院第一附屬醫院腫瘤內科

據數據統計顯示，我國原發性肝癌發病率、病死率位居全球前列，每年的死亡人數占全球肝癌死亡總人數的55%[1]。原發性肝癌起病隱匿、進展快、惡性程度高，患者確診時已為晚期或出現轉移而錯過最佳治療時機。對此類患者臨床常通過介入、靶向、化療等方法進行姑息治療。近年來，采用靶向藥物治療化療失敗的各種惡性腫瘤患者取得了滿意的臨床效果，但靶向藥物對患者的基因型要求適配，且易引發過敏反應[2]。雖然目前可通過聯合活性肽類藥物降低不良反應發生風險，但化療毒副作用依然是臨床治療關注的重點[3]。而中醫藥治療惡性腫瘤的歷史悠久，臨床療效較好。基于此，筆者采用參芪扶正注射液聯合脾多肽注射液和阿帕替尼治療晚期原發性肝癌患者，觀察其療效探討其機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2017年7月至2020年7月我院收治并確診的90例原發性肝癌患者(TNM分期為Ⅳ期)，隨機分成聯合組與對照組，各45例。聯合組中男38例，女7例；年齡33～75歲，平均(55.27±6.98)歲。對照組中男36例，女9例；年齡34～75歲，平均(55.98±6.90)歲。兩組患者在性別、年齡病情方面比較，差異無顯著性意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①所有患者均經手術病理或穿刺活檢組織學確診，診斷符合《原發性肝癌規范化病理診斷指南》2015年版中的標準[4]；②年齡>18歲；③KPS評分≥60分，且預計生存期≥3個月；④Child-push分級為A、B級；⑤患者自愿參與并簽署知情同意書。排除標準：①合并其他部位惡性腫瘤者；②合并未被控制的基礎疾病者，如糖尿病、高血壓、冠心病患者；③近期有明顯的活動性出血者；④有遠處轉移者；⑤臨床資料不全或中途退出試驗者。

1.3 治療方法 所有患者均給予心理疏導、生活方式管理、營養支持等護理以及護肝、止吐、抑酸等對癥治療。對照組患者采用脾多肽注射液(國藥準字H22026497，吉林豐生制藥有限公司，規格：2 ml×6支)10 ml加入5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1次/d；并口服甲磺酸阿帕替尼片(國藥準字H20140103，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格：0.25 g×10片)初劑量為500 mg/d，每日晚飯后30 min溫水送服，根據患者用藥期間的耐受情況及用藥不良反應進行減量或停服。28 d為1個療程，連續治療2個療程。

聯合組患者在對照組患者治療基礎上加用參芪扶正注射液(國藥準字Z19990065，麗珠集團利民制藥廠，規格：250 ml/瓶)250ml/次靜脈滴注，1次/d，28 d為1個療程，連續治療2個療程。

1.4 觀察指標及測定方法

1.4.1 肝功能指標及外周血AFP的測定 對所有患者入院第2天和治療結束時清晨空腹取肘靜脈血6 ml，以離心速度為3 000 r/min，離心10 min，取上清液置-80 ℃下保存備用。使用電化學發光法(羅氏cobas e601電化學發光分析儀)測定治療前后兩組患者血清中丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、谷氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBil)水平；使用深圳邁瑞公司的BC-3000血液細胞分析儀測定治療前后兩組患者的甲胎蛋白(AFP)水平。

1.4.2 生活質量評估 分別于治療前后通過卡氏(KPS)評分、生活質量(QOL)評分的結果對兩組患者進行生活質量評估。①KPS評分：得分增長10分為改善，不變且浮動在0～10分為穩定，得分降低>10分為加劇。②QOL評分：QOL總分下降超過10分為改善，QOL總分下降小于10分為穩定，QOL總分上升超過10分為加劇。改善率=[改善例數+穩定例數/總例數]×100%。

1.4.3 不良反應 記錄兩組患者治療過程中不良反應發生情況，并計算發生率。

1.5 近期療效評價 參照《原發性肝癌診療規范》2019年版中的標準于治療前后采用增強CT掃描或增強MRI檢查結果對近期療效進行評估[5]。①完全緩解(CR)：影像學檢查示原發病灶無動脈期增強區；②部分緩解(PR)：影像學檢查示動脈期增強顯影病灶的直徑之和縮小≥30%;③穩定(SD)：影像學檢測示動脈期顯影病灶直徑之和縮小未達PR或增大未達PD；④進展(PD)：影像學檢查示動脈增強期顯影病灶直徑之和增加>20%，或發現新病灶。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后肝功能和外周血AFP檢測結果 見表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能和AFP結果比較

2.2 依據KPS、QOL評分對兩組患者治療后生活質量評估情況 見表2。

表2 治療后兩組患者生活質量評估情況比較 [n(%)]

2.3 兩組患者近期療效 見表3。

表3 兩組患者近期療效比較

2.4 兩組患者不良反應發生情況 見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較 [n(%)]

3 討論

晚期肝癌是消化道常見惡性腫瘤，患者生存期短，預后差。隨著分子生物學的快速發展，靶向治療給不能手術的晚期肝癌患者帶來了生存獲益[6]。在我國80%的肝癌患者合并有乙型肝炎病毒感染、肝硬化病史，因此靶向藥物索拉菲尼的治療效果有限[7]。阿帕替尼是一種高效的抗腫瘤新生血管生成藥，通過抑制VEGFR-2與VEGF的結合，使VEGF誘導的內皮細胞的增殖與遷移受到抑制，從而減少腫瘤新生血管的生成，促使腫瘤細胞凋亡。大量研究證實阿帕替尼在晚期惡性腫瘤中療效顯著[8-11]。晚期肝癌患者一般體質較差，在用藥安全性方面要求較高。阿帕替尼在臨床治療中毒副反應發生風險較高，中重度不良反應可能需要通過停藥進行緩解。但鑒于阿帕替尼在晚期肝癌中的顯著療效，臨床上多通過聯合使用新生血管調節劑來降低不良反應發生。但有研究資料顯示該兩種藥物聯合使用的安全性依然較差[12]。因此聯用中藥成為現階段晚期惡性腫瘤研究的熱點。

大量研究表明[13,14]，參芪扶正注射液對惡性腫瘤治療過程中出現的毒副反應有較好地改善作用。扶正固本能有效防止癌癥地進展，提高機體免疫功能，提高治療效果。本研究結果提示聯合組患者的治療方案能更好地改善患者肝功能和臨床癥狀，促進生活質量的提升。原因可能有以下幾個方面：①脾多肽可通過活化未致敏淋巴細胞、NK細胞，顯著提高細胞毒活性作用來改善晚期肝癌患者機體虛弱、乏力等癥狀；②它具有抑制氧自由基、抗腫瘤、提高造血功能、保護細胞與臟器的作用[15]；③參芪扶正注射液主要成分黨參和黃芪，能增強巨噬細胞的吞噬作用，形成有效抗體和促進淋巴細胞轉化，具有生津養血、健脾益氣之功效[16]。

本研究結果還提示聯用參芪扶正注射液可降低毒副反應發生風險，可能的原因是參芪扶正注射液中的黨參具有抗癌、降壓、抗缺氧等作用，黨參和黃芪均有扶正祛邪、補中益氣的功效[17]。兩組患者治療后ORR、DCR差異無統計學意義，可能與樣本量較小或治療時間較短有關。

綜上所述，參芪扶正注射液聯合阿帕替尼和脾多肽注射液治療晚期原發性肝癌，能改善患者肝功能和機體功能狀態，在一定程度上提高患者的生活質量。同時也能明顯降低阿帕替尼所致的蛋白尿、乏力、上腹痛、納差、手足綜合征等毒副反應的發生。值得做進一步的臨床和實驗研究。