類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)度與糖化血紅蛋白相關(guān)性分析①

苗宇倩 張 寧

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，沈陽(yáng)110004）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見(jiàn)的自身免疫性疾病，是由自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞異常激活，導(dǎo)致類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）產(chǎn)生，進(jìn)而介導(dǎo)對(duì)自身關(guān)節(jié)組織的應(yīng)答，造成關(guān)節(jié)損傷。臨床特征性表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜炎、滑膜增生、血管翳形成等，炎癥進(jìn)行性破壞骨和軟骨，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，最終引起嚴(yán)重殘疾，降低患者生活質(zhì)量。目前病因尚不明確，有研究證實(shí)RA與遺傳因素相關(guān)，有時(shí)受鏈球菌、EB病毒等感染因素影響而發(fā)病，此外，RA可能由于寒冷、吸煙、口腔衛(wèi)生不良、過(guò)度疲勞以及精神刺激等因素的刺激而發(fā)病[1］?；顒?dòng)期RA是患者關(guān)節(jié)損傷進(jìn)行性發(fā)展時(shí)期，臨床上可通過(guò)計(jì)算DAS28判斷疾病活動(dòng)度，該時(shí)期患者RF水平較高，且通常伴有紅細(xì)胞沉降率（ESR）、急性期反應(yīng)蛋白（CRP）等與炎癥相關(guān)指標(biāo)的升高，但其活動(dòng)度究竟與何種因素有關(guān)尚存在爭(zhēng)議。

有研究發(fā)現(xiàn)RA患者常合并代謝綜合征（meta‐bolic system，MS），活動(dòng)期RA與 身體質(zhì) 量 指數(shù)（body mass index，BMI）、血脂、脂肪因子及胰島素敏感性的變化顯著相關(guān)，RA中全身性炎癥和代謝變化會(huì)增加心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）風(fēng)險(xiǎn)，提高RA死亡率。在RA患者的整個(gè)病程中監(jiān)測(cè)代謝綜合征的組成部分，對(duì)改善RA患者病情、延長(zhǎng)壽命至關(guān)重要[2］。作為MS的重要組成部分，Ⅱ型糖尿?。═2DM）在RA中很常見(jiàn)，表現(xiàn)為胰島素抵抗等，因此研究T2DM特征性蛋白——糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）與RA間的關(guān)系，預(yù)測(cè)RA的活動(dòng)性和病情嚴(yán)重程度，及早進(jìn)行干預(yù)治療，可能對(duì)降低RA死亡率有一定作用。

本研究采用回顧性分析方法，探討了RA活動(dòng)期DAS28與HbA1c水平間的關(guān)系，并進(jìn)一步分析了HbA1c與RA患者外周血ESR、CRP和RF的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 資料 取2018年1月至2019年12月于我院風(fēng)濕免疫科就診的初診RA病例170例，所選病例均符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（ACR）的分類標(biāo)準(zhǔn)且病案記錄完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已經(jīng)使用過(guò)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物治療；②已經(jīng)明確診斷有糖尿病和糖耐量異常；③合并有其他自身免疫性疾?。虎芎喜盒阅[瘤等慢性消耗性疾病；⑤嚴(yán)重肝、腎功能不全者；⑥嚴(yán)重心肺功能衰竭者；⑦患有精神分裂癥等嚴(yán)重精神疾??；⑧吸毒及藥物濫用者；⑨無(wú)法配合者等。

1.2 方法 數(shù)據(jù)采集：收集患者一般情況（年齡、性別）、腫痛關(guān)節(jié)位置及數(shù)目、ESR、CRP、HbA1c，并計(jì)算DAS28值。

入選病例平均年齡（62.09±10.89）歲，男性34例，女性136例，按照DAS28值的高低，將患者分為高、中、低活動(dòng)組，統(tǒng)計(jì)各組研究對(duì)象年齡、性別等指標(biāo)間差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

DAS28計(jì) 算 方 法：DAS28=0.56×TJC+0.28×SJC+0.7×ESR+0.014×VAS。其中，TJC：壓痛關(guān)節(jié)數(shù)目，SJC：腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目，VAS：視覺(jué)模擬量表。低活動(dòng)度：2.65.1。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 將3組臨床數(shù)據(jù)資料進(jìn)行組間對(duì)照，并借助SPSS24.0軟件和Microsoft Excel 2013軟件對(duì)DAS28、ESR、CRP與HbA1c相關(guān)關(guān)系進(jìn)行Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)，采用χ2檢驗(yàn)分析組間差異性，并計(jì)算P值。計(jì)量資料以±s表示，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RA疾病活動(dòng)度與患者年齡、性別的相關(guān)性高、中、低活動(dòng)組RA患者年齡、性別等指標(biāo)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表1），提示本研究中入組的RA患者活動(dòng)度與年齡、性別無(wú)關(guān)。

表1 3組患者基本資料（±s）Tab.1 Basic data of patients in 3 groups（±s）

表1 3組患者基本資料（±s）Tab.1 Basic data of patients in 3 groups（±s）

Note：There was no significant difference between age，sex and other indicators of the subjects.P>0.05.

Items Sex（M/F）Age（year）Low 14/4159.85±11.75 Medium 9/4961.42±9.47 High 11/4664.90±10.97

2.2 RA疾病活動(dòng)度與HbA1c的相關(guān)性 統(tǒng)計(jì)各組DAS28和對(duì)應(yīng)HbA1c水平（表2），分析高、中、低活動(dòng)組RA患者DAS28和HbA1c水平情況（見(jiàn)圖1），結(jié)果顯示HbA1c水平與RA患者DAS28呈正相關(guān)（r0=0.684，P<0.01），且隨著疾病活動(dòng)度增強(qiáng)，DAS28與HbA1c水平之間的相關(guān)系數(shù)增大，即相關(guān)性越來(lái)越大（r1=0.407，P<0.01；r2=0.514，P<0.01；r3=0.612，P<0.01，表3）。

圖1 DAS28與HbA1c相關(guān)關(guān)系Fig.1 Relationship between DAS28 and HbA1c

表2 不同DAS28值對(duì)應(yīng)HbA1c水平指標(biāo)統(tǒng)計(jì)（±s）Tab.2 Statistical tables of different DAS28 values and HbA1c levels（±s）

表2 不同DAS28值對(duì)應(yīng)HbA1c水平指標(biāo)統(tǒng)計(jì)（±s）Tab.2 Statistical tables of different DAS28 values and HbA1c levels（±s）

Note：There were significant differences in DAS28 and HbA1c among different activity groups（P<0.05）.

Groups Low Medium HighP DAS282.92±0.204.16±0.557.78±1.66<0.05 HbA1c（%）4.57±1.725.19±2.285.76±1.76<0.05

2.3 HbA1c與不同活動(dòng)度RA患者ESR、CRP和RF的相關(guān)性 統(tǒng)計(jì)不同疾病活動(dòng)度對(duì)應(yīng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（表3）分析高、中、低活動(dòng)組患者ESR、CRP、RF與HbA1c水平結(jié)果提示，不同疾病活動(dòng)度RA患者ESR水平與HbA1c水平呈正相關(guān)（r0=0.431，P<0.05），二者相關(guān)系數(shù)不隨疾病活動(dòng)度的變化而變化（r1=0.413，P<0.01；r2=0.450，P<0.05；r3=0.432，P<0.01）；不同活動(dòng)度患者的CRP與HbA1c水平也呈正相關(guān)（r0=0.531 ，P<0.01），相關(guān)系數(shù)隨DAS28水平升高而升高（r1=0.357，P<0.01；r2=0.422，P<0.05；r3=0.514，P<0.01）。只有高疾病活動(dòng)度患者的RF水平與HbA1c水平呈正相關(guān)（r1=0.152，P>0.05；r2=0.182，P>0.05；r3=0.373，P<0.05），其他組無(wú)明確相關(guān)關(guān)系。見(jiàn)表4。

表3 不同疾病活動(dòng)度對(duì)應(yīng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)統(tǒng)計(jì)（±s）Tab.3 Statistics of laboratory indicators corresponding to different disease activity（±s）

表3 不同疾病活動(dòng)度對(duì)應(yīng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)統(tǒng)計(jì)（±s）Tab.3 Statistics of laboratory indicators corresponding to different disease activity（±s）

Note：There were significant differences in ESR，CRP and RF among dif‐ferent activity groups（P<0.05）.

Groups Low Medium HighP ESR（mm/h）43.91±28.5450.05±25.6573.90±23.54<0.05 CRP（mg/L）30.69±39.934.95±33.7460.51±48.2<0.05 RF（U/ml）145.59±142.71485.44±1190.434374.44±684.86<0.05

表4 不同活動(dòng)度組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與HbA1c相關(guān)關(guān)系Tab.4 Correlation between laboratory indexes and HbA1c in different activity groups

3 討論

RF、CRP、ESR與RA患者常表現(xiàn)為RF陽(yáng)性，但由于存在血清陰性RA，而且RF（+）也可能表現(xiàn)在非RA患者中，RF對(duì)RA診斷性特異性較差。但其滴度和RA病情嚴(yán)重程度具有很高的相關(guān)性，即RF滴度值越高，患者病情表現(xiàn)越嚴(yán)重、預(yù)后越差，可綜合其他血清相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行RA早期診斷[3］。血清CRP是臨床常見(jiàn)的炎癥標(biāo)志物，在惡性腫瘤、組織損傷及炎癥性疾病等中明顯升高，在RA中會(huì)隨病情輕重而升降，敏感性較高。RA患者γ-巨球蛋白、纖維蛋白原等帶電荷分子會(huì)導(dǎo)致ESR升高，且ESR越高，RA患者關(guān)節(jié)腫痛、晨僵等臨床表現(xiàn)越嚴(yán)重，疾病進(jìn)展越快，預(yù)后相對(duì)也就越差[4］。因此臨床中常綜合運(yùn)用RF、CRP、ESR等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)診斷RA及判斷其預(yù)后。

RA患者會(huì)有明顯的糖代謝和脂質(zhì)代謝紊亂，可能的原因是免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)[5-6］。主要表現(xiàn)為胰島素抵抗，有關(guān)IL-1在人類和動(dòng)物模型中拮抗作用的研究發(fā)現(xiàn)IL-1可引起胰島炎癥，胰島炎癥中單核細(xì)胞數(shù)量和活性的增加以及促炎因子的產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致T2DM[7-8］。作為監(jiān)測(cè)T2DM血糖控制水平的標(biāo)志物之一，HbA1c水平也可反映胰島素抵抗強(qiáng)度的高低。

有研究表明，在RA患者中，代謝綜合征與疾病活動(dòng)度有關(guān)，疾病活動(dòng)度越高，糖代謝紊亂越明顯[9］。此觀點(diǎn)與本文結(jié)論一致：RA疾病活動(dòng)度越高，越容易出現(xiàn)糖代謝紊亂，從而增加心血管等疾病的風(fēng)險(xiǎn)。RA患者體內(nèi)是慢性炎癥環(huán)境，炎癥相關(guān)分子CRP和ESR以及IL-1β、IL-6等刺激T細(xì)胞，引起CD4+/CD8+T細(xì)胞失調(diào)，CD4+、CD8+T細(xì)胞升高或降低，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞效應(yīng)減弱等，損傷胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致胰島炎癥，刺激越強(qiáng)，炎癥破壞越嚴(yán)重，糖代謝異常越難控制。同樣，糖代謝異常包括T1DM和T2DM均與自身免疫相關(guān)，異常糖代謝產(chǎn)物反刺激免疫細(xì)胞如T細(xì)胞，產(chǎn)生IL-6、IL-10、TNF-α等炎癥因子，引起CD4+/CD8+失調(diào)，CD4+、CD8+T細(xì)胞升高或降低，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞效應(yīng)減弱等，免疫紊亂，自身免疫抗體產(chǎn)生增加，加重RA病情活動(dòng)[10-11］。

在過(guò)去的二十年中，傳統(tǒng)和生物控制病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）的使用和個(gè)性化的治療策略使得RA在早期即可得到很好的控制[12］。但經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療后，合并有MS的RA患者的疾病緩解率明顯低于單純RA患者。由此可見(jiàn)，MS不僅影響RA預(yù)后，還會(huì)降低RA的治療效果，從而增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低患者生活質(zhì)量[10］。

本研究發(fā)現(xiàn)，初診活動(dòng)期RA患者DAS28越高，越容易出現(xiàn)HbA1c增高，即監(jiān)測(cè)HbA1c的水平預(yù)測(cè)初診RA疾病嚴(yán)重程度與活動(dòng)度。這為判斷RA活動(dòng)度提供了一條新的思路，因此治療RA的同時(shí)注意監(jiān)測(cè)HbA1c水平，并及時(shí)調(diào)節(jié)患者血糖在正常水平，對(duì)控制RA患者病情和改善預(yù)后有重要作用。