清宣通絡方治療兒童肺炎支原體肺炎風熱閉肺證臨床療效及對社區獲得性呼吸窘迫綜合征毒素的影響*

黃爭光，李新民，孫丹，黃珂嵐，杜洪喆，韓耀巍

天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300381

兒童肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）病程長，易復發，發病機制尚未完全闡明。目前多數學者認為，肺炎支原體發病與其吸附于呼吸道上皮細胞后分泌相關炎性因子造成的直接侵襲損傷和自身免疫反應損傷相關［1］。社區獲得性呼吸窘迫綜合征毒素（community－acquired respiratory distress syndrome toxin，CARDSTX）是目前發現的支原體唯一分泌的毒力因子，可引起機體過強炎癥反應及高凝狀態，同時MPP可引起大、小氣道功能異常及氣道阻力增加等一系列肺功能改變［2］。筆者采用清宣通絡方治療兒童MPP取得良好效果，可有效改善肺功能，降低CARDSTX水平，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年6月至2019年4月在天津中醫藥大學第一附屬醫院兒科病房住院治療的MPP患兒110例，隨機分為對照組和治療組，研究中剔除及脫落病例4例，最終納入106例。治療組52例，男27例，女25例；年齡（6.5±2.4）歲。對照組54例，男28例，女26例；年齡（7.0±2.8）歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經過天津中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照第7版《諸福棠實用兒科學》［3］及《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識》中兒童MPP診斷標準［4］：臨床表現可見發熱和咳嗽，病初大多呈陣發性干咳，少數有黏痰，咳嗽會逐漸加劇，個別患兒可出現百日咳樣痙咳，病程可持續2周甚至更長。肺部體征往往不明顯，年長兒肺部啰音出現相對較晚，可有肺實變體征。單純X線可見與小葉性肺炎相似的點片狀或斑片狀陰影、與病毒性肺炎類似的間質性改變、與細菌性肺炎相似的階段性或大葉性實質浸潤影及單純的肺門淋巴腫大4種類型改變。CT影像表現為結節狀或小斑片狀影、磨玻璃影、支氣管壁增厚、馬賽克征、樹芽征、支氣管充氣征、支氣管擴張、淋巴結大、胸腔積液等，部分可表現為壞死性肺炎。實驗室檢查急性期免疫球蛋白M（immunoglobulin G，IgG）1∶160以上或急性期、恢復期雙份血清IgM呈4倍以上改變。

1.2.2 中醫診斷標準 參照國家中醫藥管理局“十一五”重點專科肺炎喘嗽診療方案，制定風熱閉肺證診斷標準［5］：發熱惡風，微有汗出，口渴欲飲，咳嗽，痰稠色黃，呼吸急促，咽紅，舌尖紅，苔薄黃，脈浮數。

1.3 病例納入標準符合兒童MPP診斷標準；符合中醫肺炎喘嗽風熱閉肺證診斷標準；年齡4～16歲；病程≤7 d；不滿10歲的患兒必須由法定監護人陪同，并且要簽定同意書，大于10歲的患兒本人要簽定同意書，并且其監護人也要簽定同意書，并能配合研究。

1.4 病例排除標準試驗之前已經患有其他免疫系統疾病，或者應用免疫抑制劑的患兒；有血液、神經以及心血管系統基礎疾病；伴有呼吸以及心力衰竭疾病，或者缺氧性腦病；入組前已使用大環內酯類抗生素、糖皮質激素者；對阿奇霉素過敏者。

1.5 病例剔除標準不符合條件而被錯誤接納者；因個人原因不能按要求完成必須的檢驗項目，造成研究信息缺少者。

1.6 治療方法兩組患兒均應用阿奇霉素抗感染治療：注射用阿奇霉素溶入5%葡萄糖注射液，濃度1 g·L－1，劑量10 mg·kg－1·d－1，每日1次，連續靜脈給藥5 d，停用4 d，根據病情需要，可繼續給予口服阿奇霉素3 d，每日1次，劑量10 mg·kg－1·d－1。對照組在常規治療基礎上辨證選用銀翹散合麻杏甘石湯加減，藥物組成：麻黃3～6 g，杏仁6～10 g，生石膏15～25 g，金銀花10 g，連翹10 g，淡豆豉10 g，炒梔子6～10 g，牛蒡子10 g，荊芥穗10 g，蘆根10～15 g，甘草6 g。治療組在常規治療基礎上加清宣通絡方治療，藥物組成：蜜麻黃4～6 g，苦杏仁6～10 g，生石膏15～25 g，連翹10 g，金銀花10 g，郁金10 g，僵蠶10 g，柴胡10 g，葛根10 g，甘草6 g。所有中藥飲片由天津中醫藥大學第一附屬醫院提供煎煮。具體服藥方法如下：4～7歲，150 mL；7～9歲，200 mL；9～11歲，250 mL；11～14歲，300 mL，分3次服。

兩組均以14 d為1個療程，共治療1個療程。

1.7 觀察指標①治療前后兩組患兒有效率及主要癥狀（發熱、咳嗽、肺部啰音）消失時間；②治療前后采用德國耶格Master Screen肺功能儀檢測肺活量（vital capacity，VC）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、最大呼氣流速（maximum expiratory flow rate，PEF）、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume，FEV1）及用力呼出肺活量25%、50%、75%時流速（expiratory vital capacity，FEF25、FEF50、FEF75）；③治療前后取空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附試驗法測定CARDSTX水平；④記錄不良反應發生情況。

1.8 療效判定標準

1.8.1 臨床療效評價 顯效：體溫正常，咳嗽、咯痰及肺部體征明顯好轉，X線顯示肺部炎癥大部分吸收。有效：體溫正常，咳嗽、咯痰及肺部體征好轉，復查X線顯示肺部炎癥部分吸收。無效：主要癥狀（發熱、咳嗽、肺部啰音）無改善或進行性加重。

1.8.2 肺功能療效評價 依據2016《兒童肺功能系列指南（二）：肺容積和通氣功能》［6］，通氣障礙判定標準：FVC、FEV1、FEV1／FVC≥80%預計值為正常，80%～79%為輕度下降，40%～59%為中度下降，≤39%為重度下降；FEF50、FEF75、MMEF≥65%預計值為正常，55%～64%為輕度下降，45%～54%為中度下降，≤44%為重度下降。

1.9 統計學方法數據分析采用SPSS 19.0，計量資料以均數±標準差（±s）表示，符合正態分布的組內比較行配對t檢驗，組間比較行獨立樣本t檢驗，對不符合正態分布的組間比較行非參數Wilcoxon秩和檢驗；計數資料采用百分率作描述性統計分析，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組肺炎支原體肺炎患兒臨床療效比較治療組有效率高于對照組，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組肺炎支原體肺炎患兒臨床療效比較 例

2.2 兩組肺炎支原體肺炎患兒主癥消失時間比較治療組主要癥狀（發熱、咳嗽、肺部啰音）消失時間明顯短于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肺炎支原體肺炎患兒主癥消失時間比較 （±s，d）

表2 兩組肺炎支原體肺炎患兒主癥消失時間比較 （±s，d）

注：與對照組比較，*P＜0.05

組別 n 熱退時間 咳嗽消失時間 啰音消失時間對照組54 3.54±1.16 7.74±1.10 7.15±0.79治療組 52 2.88±0.87*7.23±1.11* 6.46±1.07*

2.3 兩組肺炎支原體肺炎患兒治療前后肺功能及血清CARDSTX比較兩組患兒治療前肺功能各項指標及CARDSTX含量比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后肺功能指標明顯上升，CARDSTX水平明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。組間比較，治療組肺功能指標及CARDSTX水平改善程度優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3、表4。

表3 兩組肺炎支原體肺炎患兒治療前后CARDSTX水平比較 （±s，ng·L－1）

表3 兩組肺炎支原體肺炎患兒治療前后CARDSTX水平比較 （±s，ng·L－1）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時間CARDSTX對照組 54 治療前15.17±0.67 54 治療后 10.39±0.58*治療組 52 治療前 15.01±0.73 52 治療后 9.47±0.47*＃

表4 兩組肺炎支原體肺炎患兒治療前后肺功能比較 （±s，%）

表4 兩組肺炎支原體肺炎患兒治療前后肺功能比較 （±s，%）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時間FVC FEV1 FEV1／FVC PEF FEF25 FEF50 FEF75對照組54治療前 75.82±9.86 63.45±11.67 85.36±12.43 68.83±1 3.29 62.57±15.71 63.45±11.67 62.36±12.43 54治療后 81.50±14.22*72.64±12.97*89.81±10.17*76.27±14.63*74.50±16.32*72.64±12.97* 70.81±10.17*治療組52治療前 74.46±9.68 64.18±12.35 86.48±12.01 69.68±13.52 63.56±15.67 64.18±12.35 63.48±12.01 52治療后 88.56±8.50*＃80.57±13.72*＃92.64±14.41*＃84.38±15.29*＃79.54±19.50*＃80.57±13.72*＃75.64±14.52*＃

2.4 不良反應發生率比較兩組治療過程均未見不良反應事件發生。

3 討論

肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）是一類無細胞壁、可以通過除菌濾器、常規革蘭染色不能發現的非典型微生物，由于MP分離培養困難，人們對其認識相對滯后。而MP是兒童社區獲得性肺炎的重要病原，2013年修訂的《兒童社區獲得性肺炎管理指南》中有這樣的描述：“MP不僅是學齡前期及學齡期兒童社區獲得性肺炎的常見病原，在1～5歲兒童亦不少見。”其致病機制復雜，目前公認的MP主要致病方式有兩種，一種是通過呼吸道上皮細胞黏附及釋放細胞毒素效應進而造成的直接損傷；另一種是通過介導過強炎癥反應及細胞免疫紊亂狀態，引起肺內外系統的免疫損傷［7－9］。MP黏附氣道上皮細胞后，可引起氧化應激反應，一方面刺激機體肥大細胞、嗜酸性粒細胞等細胞釋放大量的組胺、5－羥色胺等過敏炎性介質，從而引起支氣管平滑肌痙攣、氣道高反應性［10］，同時分泌社區獲得性呼吸窘迫綜合征毒素，該毒力因子可使氣道上皮細胞發生泡化，誘發氣道黏膜損傷，纖毛擺動能力減弱，黏液性分泌物增多，黏液栓堵塞管口，導致炎性狹窄，出現喘息、呼吸困難等癥狀［11］。因此，MP感染可引起大小氣道阻塞性疾病，與兒童發作性喘息及哮喘急性發作密切相關。已有文獻證實，MPP可引起兒童肺功能異常，且哮喘未控制者與CARDSTX檢出陽性者間有密切關系，提示MP感染后CARDSTX的高表達與哮喘發作癥狀的嚴重度有關［12－13］。目前，兒童MPP的治療首選以阿奇霉素為代表的大環內酯類抗生素，其對胃腸道刺激比較明顯，有肝損害、過敏等不良反應，且隨著大環內酯類在兒童呼吸系統疾病中的廣泛應用，其耐藥問題日益突出［14－16］。

MPP屬于中醫學“肺炎喘嗽”范疇，兒童肺常不足，易受外感之邪侵襲，肺氣郁閉，則肺主宣發肅降功能失調，又因兒童臟腑柔弱，病情傳變迅速，外邪更易入里化熱，熱邪熏蒸，灼傷肺津，煉液成痰，阻塞氣道，肅降失權，加重肺氣閉阻，肺氣郁閉甚則肺朝百脈、主治節之功能受阻，氣血運行不暢，氣不行則血不暢；加之肺氣郁閉則熱不得宣透，熱邪內蘊，又易煉血成瘀，瘀阻肺絡，故臨床可見熱閉痰瘀交結，互為因果。這與臨床中兒童MPP相較于其他病原引起的肺炎存在發熱程度重、持續時間長，咳嗽以嗆咳、少痰為主，病情纏綿，肺部改變以肺實變為主且多伴高凝狀態的臨床特點一致。針對兒童MPP以上病理特點，李新民教授總結出兒童MPP具有“病初肺閉尤甚，肺絡瘀阻貫穿始終”的病機特點，提出“早期尤重宣肺，活血貫徹始終”的治療法則，采用清宣通絡方治療。該方由銀翹散、麻杏甘石湯、柴葛解肌湯三方化裁而來，方中柴胡、葛根兩藥可疏解少陽、陽明二經之邪熱，配合君藥麻黃，可增加宣肺開閉功效，更兼舒暢氣機、宣透郁熱；金銀花合連翹，輕清宣透、清熱解毒、芳香辟穢，辛甘大寒之石膏，清而兼透，清肺而不留邪，使肺氣肅降有權，同時加入郁金活血化瘀，白僵蠶通絡化痰。諸藥合用，可奏宣通肺氣，調暢氣機，開達肺閉，活血通絡之功效，與銀翹散合麻杏石甘湯比較，本方更側重于宣通肺氣郁閉之病機，在解肌退熱的同時，兼顧化瘀通絡［17］。

本次研究結果顯示，MPP患兒急性期存在大、小氣道肺功能不同程度受損及血清CARDSTX高表達，與國內外文獻報道一致［18－20］。清宣通絡方聯合阿奇霉素治療可有效緩解MPP患兒臨床癥狀，并改善肺功能，其機制可能與降低CARDSTX表達，減輕細胞毒素反應，改善氣道黏膜損傷，減少黏液性分泌物有關。