臍療治療原發性痛經的用藥規律和作用機制探析*

薛 玲 姜曉鳳 鄭 偉

中醫學對于“痛經”的命名，最早見于《華佗神醫密傳》，文中記載“婦人行經時，腹痛如絞”。婦產科學根據患者是否存在盆腔生殖器官器質性疾病，本病又被區分為原發性痛經(Primary dysmenorrhea，PD)和繼發性痛經(Secondary dysmenorrhea，SD)[1]。PD患病人群廣泛，多見于青春期未婚未產的女性[2]，發病率50%～70%[3-5]。PD患者除經行腹痛外，還伴有感覺、情感、情緒、心理等異常表現，且與環境、飲食、情緒、體質差異密切相關[6，7]。PD成為困擾年輕女性的主要頑癥。

西醫學者普遍認為子宮內膜中前列腺素(Prostaglandin，PG)分泌水平增高是引起PD發生的重要因素，故臨床多應用前列腺素合成酶抑制劑或短效避孕藥治療[8，9]，因給藥周期長和/或伴隨神經、消化系統等不良反應而不易被患者接受。然中醫學者多認為本病源于邪氣內伏或精血素虧，經行前、后氣血變化急驟之際，子宮、沖任氣血因運行失暢或疏于煦濡，引起小腹或少腹周期性的疼痛[10]。《諸病源候論》提及本病的病因是感受寒邪風冷之氣，病位在胞絡和沖任。《醫宗金鑒·婦科心法要訣》按痛經的時間將其分為虛、實兩類，經后腹痛者多氣血虛弱，經前腹痛者多氣血凝滯。中醫學臨床辨治PD多采用中藥口服、針刺、艾灸、耳穴壓豆、臍療等治療方法，臨床療效顯著。近年來，關于臍療治療PD的研究越來越多，很多學者采用臍部敷藥、艾灸、按摩、熱熨、針刺、熏蒸、填塞等方法治療PD均取得較好的治療作用。本研究旨在通過數據挖掘技術分析總結臍療治療PD的主要證型及常用方藥分析，以期為臍療治療PD的遣方用藥提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索電子檢索1980年—2020年中國知網、維普、萬方、PubMed等電子數據庫關于臍療治療PD的臨床研究資料。檢索詞為①痛經、原發性痛經、經行腹痛、primary dysmenorrhea(PD)；②臍、外治、umbilicus、external treatment；③臨床觀察、患者、clinical observation、patients。檢索策略為① and ② and ③。

1.2 納入標準文獻主題為臍療治療PD的臨床研究(診斷標準明確、治療方案詳實、臨床不良反應少)，同一作者(或通訊作者)或同一項目基金的文獻僅采集資料最完整的1篇。

1.3 排除標準①重復率或相似度過高的文獻；②動物實驗或臨床綜述類文獻；③診斷標準及操作工藝不明確或有歧義的文獻；④有嚴重臨床不良反應的文獻。

1.4 中藥名稱規范參照《中華人民共和國藥典》[11]規范錄入的中藥。如元胡規范成延胡索，吳萸規范成吳茱萸，官桂規范成肉桂，乳沒規范成乳香和沒藥等。

1.5 統計學方法將納入文獻的相關數據進行提取，將期刊名稱、作者、證型、病例、治療方法、中藥頻次、治療周期及療效等資料編輯在Excel文件中，應用SPSS 23.0和SPSS Modeler 18.0軟件對藥物熵層聚類關系和關聯規則進行統計分析。

2 結果

參照納入標準及排除標準，共檢索到相關文獻116篇，涉及病例4336例，文獻篩選情況見圖1。

圖1 臍療治療PD的文獻檢索示意圖

2.1 臍療治療PD的方法分析臍療治療PD的方法繁多，灸臍法和穴位貼敷是最常用的治療方法，此外還有敷臍、熨臍、蒸臍、塞臍及臍針治療。見表1。

表1 臍療治療PD的主要方法分布

2.2 臍療治療PD的證型分析應用臍療治療的PD多是實證，中醫證型主要表現為寒凝血瘀型、氣滯血瘀型及寒濕凝滯型。見表2。

表2 臍療治療PD的主要證型分布

2.3 臍療治療PD的高頻中藥分析

2.3.1 寒凝血瘀型PD因寒凝血瘀型及寒濕凝滯型PD的臨床表現及治則相近，參照專家共識[12]將2種證型統稱為寒凝血瘀型PD，合并討論。67篇文獻共錄入單味中藥63味，總頻次742次。其中，使用頻次超過8次的中藥有26味，按藥物常用功效分為活血祛瘀藥、溫里藥、補虛藥、止血藥等9類藥物。見表3。

表3 臍療治療寒凝血瘀型PD高頻藥物功效及頻數分布

①高頻藥物性味分析。臍療治療寒凝血瘀型PD的高頻引用中藥多性溫、熱，味辛、苦、甘。其中，溫、熱性藥物頻率分別為54.9%(407/742)和29.9%(222/742)，辛、苦和甘味藥物頻率分別為48.2%(563/1167)、26.1%(305/1167)和21.2%(247/1167)。見圖2。

圖2 臍療治療寒凝血瘀型PD高頻藥物性味頻數分布圖

②高頻藥物熵層聚類分析。藥物聚類分析顯示：臍療治療寒凝血瘀型PD的高頻藥物可分為5個聚類分集群：Ⅰ乳香、沒藥、冰片；Ⅱ蒲黃、五靈脂、花椒、干姜；Ⅲ肉桂、小茴香、延胡索、紅花、炮姜、川芎、當歸、赤芍、白芍、香附、丹參、益母草；Ⅳ桂枝、吳茱萸、附子；Ⅴ艾葉、烏藥、蒼術、細辛。見圖3。

圖3 臍療治療寒凝血瘀型PD藥物系統聚類分布樹狀圖

③高頻藥物關聯規則分析。藥物關聯規則分析顯示：寒凝血瘀型PD關聯度最大的藥物是延胡索，共出現66次關聯前項。將Apriori關聯規則的最小支持度、置信度及提升度分別設定為25%、85%和>1，共獲得關聯藥對16項。見表4、圖4。其中，延胡索→肉桂支持度最高，延胡索→赤芍的置信度最高，沒藥→乳香、延胡索的提升度最高。

表4 臍療治療寒凝血瘀PD藥物關聯規則分析

圖4 臍療治療寒凝血瘀PD藥物關聯規則網絡圖

2.3.2 氣滯血瘀型PD30篇文獻共錄入單味中藥51味，總頻次321次。其中，使用頻次超過5次的中藥有23味，按藥物常用功效分類主要是活血祛瘀藥、理氣藥、補虛藥、溫里藥等7類藥物。見表5。

表5 臍療治療氣滯血瘀型PD高頻藥物功效及頻數分布 (%)

①高頻藥物的性味分析。臍療治療氣滯血瘀型PD的高頻藥物多性溫、或微寒，味苦、辛、甘。其中，溫、寒性藥物頻率分別為49.2%(158/321)和22.4%(72/321)，苦、辛、甘味藥物頻率分別為41.7%(231/554)、36.3%(201/554)和15.3%(85/554)。見圖5。

圖5 臍療治療氣滯血瘀型PD高頻藥物性味頻數分布圖

②高頻藥物熵層聚類分析。藥物聚類分析顯示：臍療治療氣滯血瘀型PD高頻藥物可分為6個聚類分集群：Ⅰ乳香、沒藥、冰片、吳茱萸；Ⅱ白芍、當歸、柴胡；Ⅲ丁香、川楝子；Ⅳ牡丹皮、桃仁、川芎、肉桂；Ⅴ紅花、木香、青皮、熟地黃、五靈脂；Ⅵ丹參、益母草、赤芍、香附、延胡索。見圖6。

圖6 臍療治療氣滯血瘀型PD藥物系統聚類分布樹狀圖

③藥物的關聯規則分析。藥物關聯分析顯示：氣滯血瘀型PD關聯度最大的藥物也是延胡索，共出現34次關聯前項。將Apriori關聯規則的最小支持度、置信度及提升度分別設定為20%、80%和>1，共獲得關聯藥對12項。其中，延胡索→香附支持度最高，延胡索→冰片的置信度最高，沒藥→乳香的提升度最高。見表6、圖7。

表6 臍療治療氣滯血瘀型PD藥物關聯規則分析

圖7 臍療治療氣滯血瘀PD藥物關聯規則網絡圖

3 討論

臍，即神闕，與胞宮經脈相通，潛藏先天之真息，屬元神之門戶。臍療治療PD有培元固本、調經鎮痛、和胃理腸之功效。臍部給藥不僅避免了胃腸道對藥物的分解，降低藥物的毒副反應，且能提高單位劑量藥物的生物利用度[13]。現代醫學研究證實臍療可以通過調節女性激素水平、降低炎性因子及血液黏稠度、改善子宮動脈血流、調控神經-內分泌-免疫網絡等作用途徑實現對PD的治療[14]。本研究通過數據挖掘技術對臍療治療PD的藥用規律和作用機制進行系統分析，結論如下。

3.1 證型與治法分析臍療治療PD的主要證型是寒凝血瘀型和氣滯血瘀型。其中，寒凝血瘀型PD多采用隔藥灸臍治療，而氣滯血瘀型PD多采用穴位貼敷或敷臍治療，多在經前或經期連續治療3個月經周期。寒凝血瘀型PD因寒邪凝滯沖任，故借艾灸溫熱之力使血得溫則行，增加藥效使瘀滯盡消。王磊[15]分時段研究了不同灸量對PD臨床療效的影響，結果顯示隔藥灸臍治療45～60 min可顯著緩解患者的臨床癥狀。氣滯血瘀型PD系肝失調達、木郁血凝所致，肝經布于少腹，故除神厥穴或臍周給藥外，還可關元、中極、曲骨等穴給藥以疏利肝脈，促進血行[16]。

3.2 治則分析臍療治療PD以活血祛瘀為主，輔以補血行滯。《金匱要略·婦人雜病脈證并治》認為痛經系血瘀木陷、氣血不得升達所致，提出了破血逐瘀的基本治則。臍療治療不同證型的PD均以活血化瘀藥為主以通滯散結。此類藥物多辛溫，因“辛則氣血能潤能散”“溫則氣血能行能暢”(《本草經疏》)。延胡索是最常用高頻引用藥物，既能行血中氣滯，又能通氣中血滯，被譽為“血中之氣藥”(《本草綱目》)。現代醫學證實延胡索總生物堿具有鎮痛、鎮靜、安定的作用，延胡索乙素還可以顯著抑制大鼠子宮平滑肌的收縮運動[17]。然女子以血為本，肝為先天。若瘀血伏而不去，則新血不生致肝陰不足，或新血不歸經加重瘀血形成。故在活血祛瘀藥的基礎則輔以補血藥以顧護陰血，以補行滯體現了中醫學“塞因塞用”的治療特色，如文中出現的高頻補血藥：當歸、白芍。當歸味甘而重能補血，氣輕而辛能行血；白芍味酸苦，能益陰柔肝、通利血脈。

3.3 辨證分析在活血祛瘀、補血行滯的基礎上，寒凝血瘀型PD多配合溫里藥，氣滯血瘀型PD多配合理氣藥。《景岳全書·婦人規》認為本癥系“寒凝滯于經”，以致“留聚而為痛”，故治以溫經散寒，化瘀止痛，臨床治療多應用藥性溫熱的溫里藥。其中，肉桂辛熱純陽能補命名之火，吳茱萸大熱主溫中下氣、除濕止痛，小茴香溫腎暖肝、理氣和胃，艾葉能溫通經脈、逐寒濕而止冷痛，均為寒凝血瘀型PD的高頻引用藥物。《傅青主女科》認為PD系厥陰氣滯、絡脈不疏，以致“經欲行而肝不應，則拂其氣而痛生”。治宜疏肝行滯，化瘀止痛，氣味芳香的理氣藥可使氣行通。其中，香附辛香濃烈可調血中之氣，通利三焦之郁滯；川楝子苦寒降泄，行氣疏肝泄熱；木香管統一身上下內外諸氣；青皮可以疏通肝膽二經之氣。

3.4 藥物熵層聚類分析臍療治療寒凝血瘀型PD的藥物可分為5類，氣滯血瘀型PD可分為6類。寒凝血瘀型PD藥物聚類分析中，Ⅰ、Ⅱ類藥物活血祛瘀止痛，Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ類藥物溫經散寒、祛風除濕、化瘀止痛。其中乳香與沒藥、蒲黃與五靈脂、干姜與花椒均相須為用，增加活血止痛、化瘀止血、溫中止痛之功效；冰片一則開竅寧神，二則促進藥物透皮吸收[18]；桂枝、細辛、蒼術辛溫芳香，解在表之寒；吳茱萸、肉桂、附片、炮姜辛熱而燥，有助陽回陽之功，可解在里之寒；延胡索、紅花、川芎、赤芍、益母草、丹參功能通利血脈，促進血行。氣滯血瘀型PD藥物聚類分析可知：I、IV類藥物活血溫經止痛，II、III類藥物疏肝行氣、柔肝止痛，V、VI類藥物兼能疏肝氣、逐瘀血。其中，柴胡與川楝子苦寒降泄，可清肝熱、疏肝氣；當歸與白芍一開一合，養肝血、柔肝陰；木香、青皮、香附疏肝行滯、調經止痛。

3.5 關聯規則分析臍療治療PD的關聯藥對中，關聯度最大的藥物是延胡索。寒凝血瘀型PD的強鏈接是延胡索→肉桂，延胡索→沒藥、乳香→沒藥、延胡索→吳茱萸等關聯為較強鏈接；氣滯血瘀型PD的強鏈接是延胡索→香附，當歸→白芍、乳香→沒藥、延胡索→川芎等關聯為較強鏈接。

綜上，臍療治療PD的治則及用藥規律與古、今中醫文獻中痛經相關的研究一致，活血祛瘀為主，輔以補血行滯，寒凝血瘀型配溫里藥以溫經散寒，氣滯血瘀型配理氣藥以疏肝行滯。通過對高頻引用藥物的數據挖掘分析，以期為臨床開展臍療治療PD的選方用藥提供借鑒、參考。