經直腸超聲引導下6針及10+x針穿刺活檢術對前列腺癌診斷價值的對比分析

吳上超 李冠奕 許 暉 李 方

深圳市薩米國際醫療中心（深圳市第四人民醫院）泌尿外科，廣東深圳 518118

前列腺癌是中老年男性人群中常見惡性腫瘤之一，前列腺穿刺活組織檢查是前列腺癌診斷的金標準及主要方法。Hodge 等[1]于1989年提出經典6 針前列腺系統穿刺活檢以后，目前已成為前列腺癌穿刺活檢的標準方法。但是，隨后有研究發現，6 點穿刺法未考慮前列腺體積及腫瘤的多灶性等因素，故可能致20%～30%的前列腺癌患者漏診[2]。另外，不同患者前列腺體積大小不同，如果只按6 針穿刺法對所有患者進行穿刺活檢，可能會增加穿刺的假陰性率，因此，部分學者提出可以通過增加前列腺穿刺針數的方法提高前列腺癌陽性檢出率[3-4]。另外一些研究則顯示，超過12 針以后增加穿刺針數對于提高診斷陽性率是有限的[5]，并且會增加患者的痛苦。因此，為了比較傳統的6 針穿刺法與10+x針穿刺法在前列腺癌診斷中的有效性與安全性，本研究通過對國內外已經發表的相關文獻匯總并進行meta 分析，為臨床上前列腺穿刺活檢方案選擇提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“prostate cancer，prostate neoplasms，transrectal ultrasound-guided，biopsy”等為主要檢索詞，計算機檢索PubMed、Embase、Web of science、SCI 等外文數據庫；并以“前列腺癌、經直腸超聲、前列腺穿刺”等為主要檢索詞，通過計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫、維普數據庫等中文數據庫，中國知網、萬方醫學、檢索時間范圍2009—2019年發表的文獻。

1.2 文獻的納排標準

納入標準：①納入病例對照研究、隨機對照試驗和隊列研究；②所有納入研究對象均接受經直腸超聲引導下前列腺穿刺活檢、病理檢查，診斷的金標準為穿刺或手術后病理診斷為前列腺癌；③可以直接或間接提取納入研究的數據，或者可分別計算出各組前列腺癌的檢出率及并發癥的發生率；④若為重復發表數據，則選擇最近發表的文獻或其中最詳盡的數據；⑤因前列腺癌發病具有顯著地域性，本研究只入組中國地區的前列腺癌患者。

排除標準：①非原創性研究、文獻中數據不完整或無可用信息；②患者目前有尿路感染或急性前列腺炎，或既往曾經診斷為前列腺癌的患者；③中文和英文以外的文獻；④重復穿刺的研究、重復發表的文獻；⑤動物試驗等基礎性研究；⑥文獻類型為綜述、評論、信件、社論、病例報告的文章。

1.3 數據提取與文獻質量評價

由兩名研究者根據納入、排除標準獨立進行文獻篩選、提取資料并交叉核對，如有分歧，通過討論解決或由第3 名研究者決定。文獻篩選時首先閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻后，進一步閱讀全文，確定最終納入的文獻。提取的資料主要有：納入研究的一般特征，包括該文獻的第一作者與發表時間、研究對象所在國家、研究設計類型、患者例數、前列腺癌檢出率、并發癥發生率、穿刺針數、年齡，血清前列腺特異抗原（prostate-specific antigen，PSA）濃度、前列腺體積大小，并發癥情況。

文獻質量評價根據Cochrane 手冊中的偏倚風險評價工具評價隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）的方法學質量[6]，本研究根據紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評分表，分別從研究人群選擇、組間可比性、暴露或結果評價三個方面對非隨機對照研究（non-randomized controlled trial，NRCT）進行方法學質量評價。

1.4 統計學方法

本研究利用Review Manager 5.3 軟件進行異質性檢驗和合并統計量分析。計數資料使用效應量優勢比（odds ratio，OR）統計分析，計量資料使用（mean difference，MD）均數差統計分析。通過I2進行異質性分析，當I2＜50%，P＞0.1 時，表明本次研究納入的文獻不存在明顯的異質性，可選擇使用固定效應模型進行數據合并統計分析；當I2＞50%，P＜0.1 時，表明所納入研究存在較顯著的異質性，則選擇使用隨機效應模型進行數據合并統計分析，最終結果均以森林圖形式表示。另外，各效應量均選擇95%CI表示。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果、納入研究的基本特征及文獻質量評價

按照本研究的檢索策略和資料的收集方法，共檢索到相關文獻671 篇，去除重復文獻、會議、系統評價等，并閱讀標題、摘要和閱讀全文，嚴格按照納入標準和排除標準，最終納入16 篇研究文獻[7-22]，包括1 篇RCT[7]，15 篇病例對照研究[8-22]。其中5 篇研究為組間對照[7-11]，基本特征見表1，組間對照共納入674 例患者，其中6 針組320 例，10+x 針組354 例。另有11 篇研究為組內自身對照[12-22]，基本特征見表2，組內自身對照共納入3730 例患者。這些研究分布于最近10年內（2009—2019）。其中，15 篇病例對照研究[8-22]的偏倚分析結果見表3。周立[7]等的研究文獻為RCT 研究，按照Cochrane 協作網偏倚風險評估工具評價：隨機分配方案的產生、結果數據不完整、選擇性報告結果、其他偏倚4 項的偏倚評價為“低風險”；分配方案隱藏、對研究者和受試者施盲、對結局評價員施盲3 項的偏倚評價為“不清楚”。

表1 納入研究的基本特征（組間對照）

表2 納入研究的基本特征（自身對照）

表3 納入研究的偏倚風險評價結果（NOS 評分）

2.2 前列腺癌檢出率的比較

組間對照所納入的5 篇文獻[7-11]，異質性檢測結果（I2=28%＜50%，P=0.24＞0.1），檢測結果顯示，本次納入研究的文獻之間異質性較低，采用固定效應模型進行數據合并統計分析，結果表明，6 針組和10+x針組的前列腺癌檢出率比較，差異有統計學意義（OR=0.53，95%CI：0.37～0.74，P=0.0002），即在組間對照情況下，前列腺癌檢出率6 針組低于10+x 針組（P＜0.05）（圖1）。

圖1 6 針組與10+x 針組前列腺癌檢出率比較的meta 分析（組間對照）

組內自身對照共納入的11 篇文獻[12-22]，異質性檢測結果（I2=0%＜50%，P=0.80＞0.1），檢測結果顯示本次納入研究的文獻之間異質性較低，采用固定效應模型進行數據合并統計分析，結果表明，6 針組和10+x針組的前列腺癌檢出率差異有統計學意義（OR=1.44，95%CI：1.30～1.59，P＜0.000 01）。即在自身對照情況下，前列腺癌檢出率6 針組低于10+x 針組（P＜0.05）（圖2）。

圖2 6 針組與10+x 針組前列腺癌檢出率比較的meta 分析（自身對照）

2.3 并發癥發生率的比較

因自身對照無法進行并發癥發生率的比較，所以本研究對組間對照研究的并發癥發生率進行分析。共有4 篇文獻記錄并發癥的發生率并予以納入[8-11]，異質性檢測結果示（I2=76%＞50%，P=0.006＜0.1），表明納入研究的文獻存在較顯著的異質性，選擇使用隨機效應模型進行數據合并統計分析。結果顯示，6 針組和10+x針組的并發癥發生率比較，差異無統計學意義（OR=0.60，95%CI：0.26～1.36，P=0.22）（圖3）。

圖3 6 針組與10+x 針組并發癥發生率比較的meta 分析

2.4 術后感染發熱發生率

共有4 篇文獻[8-11]記錄了術后感染發熱的發生率，納入文獻進行異質性檢測結果為（I2=0%＜50%，P=0.70＞0.1），檢測結果提示本次納入研究的文獻之間異質性較低，選擇采用固定效應模型進行數據合并統計分析，結果表明，6 針組和10+x 針組的術后感染發熱發生率比較，差異無統計學意義（OR=0.75，95%CI：0.24～2.30，P=0.62）（圖4）。

圖4 6 針組與10+x 針組術后發熱發生率比較的meta 分析

2.5 術后血尿發生率

共有4 篇文獻[8-11]記錄了術后血尿的發生率，納入文獻進行異質性檢測結果為（I2=0%＜50%，P=0.60＞0.1），檢測結果提示本次納入研究的文獻之間異質性較低，選擇采用固定效應模型進行數據合并統計分析。結果表明，6 針組和10+x 針組的術后血尿發生率比較，差異無統計學意義（OR=0.68，95%CI：0.45～1.00，P=0.05）（圖5）。

圖5 6 針組與10+x 針組術后血尿發生率比較的meta 分析

2.6 術后血便發生率

共有4 篇文獻記錄術后血便的發生率[8-11]，對納入文獻進行異質性檢測結果為（I2=62%＞50%，P=0.05＜0.1），檢測結果提示本次納入研究的文獻之間異質性較顯著，選擇采用隨機效應模型進行數據合并統計分析，結果表明，6 針組和10+x 針組的術后血便發生率比較，差異無統計學意義（OR=0.81，95%CI：0.19～3.34，P=0.77）（圖6）。

圖6 6 針組與10+x 針組術后血便發生率比較的meta 分析

3 討論

前列腺癌為老年男性常見的惡性腫瘤。目前，臨床上前列腺癌診斷的方法包括直腸指診、PSA 水平檢測、前列腺穿刺活檢等。直腸指診對前列腺癌的診斷操作較為簡便，屬非特異性檢測手段，當觸及到質地堅硬或前列腺結節時，患者已處于級別較高的惡性程度，早期診斷符合率較低[23]。PSA 是篩查前列腺癌的重要指標，但是，PSA 水平會因前列腺體積、患者年齡、前列腺的急慢性炎癥、留置尿管、膀胱鏡檢查等因素受到影響。前列腺穿刺活組織檢查是前列腺癌明確診斷的金標準，Hodge 等[1]提出的6 針系統穿刺法長期以來被認為是前列腺的標準穿刺方法，能較為有效的確診前列腺癌患者。經典的6 針系統前列腺穿刺法對前列腺癌多灶性分布特點和包塊體積等考慮不夠充分，該穿刺法主要集中在前列腺左、右葉的中間區域，不能較好的發現前列腺外周帶與前部的病變，這些部位又是前列腺癌的好發部位，往往導致發生較高的漏診率[24-25]。

不少學者提出通過將穿刺針數增加至8、10、12、13 針，甚至飽和穿刺來提高前列腺癌的檢出率，但飽和穿刺主要針對2 次穿刺陰性患者的重復穿刺，尤其是對前列腺尖部癌灶有較好的檢出率[26]。有研究發現當穿刺針數增加到12～15 針時，與6 針穿刺法相比可提高前列腺癌檢出率[27-28]。Uno 等[29]的研究也表明，相比于經典6 針穿刺法，12～14 針或更多針穿刺法的前列腺癌檢出率可提高18%～28%。但是，有研究結果表明，通過增加穿刺針數并不能使患者在提高前列腺癌的檢出率中受益，反而增加患者穿刺過程的痛苦和術后并發癥發生的風險。Abd 等[30]的研究結果顯示，采用12 針穿刺法前列腺癌檢出率是51.2%，然而8 針穿刺法檢出率則約是49.2%，該結果表明將穿刺針數從8 針增加至12 針后，前列腺癌檢出率差異無統計學意義。另外，De la Rosette 等[31]的研究也提示了相同的結果。目前文獻中相關前列腺穿刺針數不等，缺乏相應臨床操作規范，多以臨床經驗為主。

也有學者提出，要根據患者的PSA 水平高低使用不同的穿刺針數。有研究表明[32]，當PSA＞10 μg/L 時，12 針與18 針的前列腺癌檢出率差異無統計學意義。然而，PSA 為4.0～10.0 μg/L 時，18 針穿刺法的腫瘤檢出率則大于12 針穿刺法（38.4%，19.6%），兩者差異有統計學意義。另外，在臨床中不同患者間平均前列腺體積差異比較大，有些學者建議依據不同的前列腺體積決定相應的穿刺針數。Scattoni 等[33]的研究發現，18 針穿刺法前列腺癌的檢出率在平均前列腺體積≥55 mL時要高于12 針法（31.5%，24.8%），且兩者間的差異具有統計學意義。但是，前列腺體積大小與穿刺針數之間的明確比例關系還需更進一步的研究。

隨著影像學技術的不斷發展，MRI 檢查對前列腺病變組織有較高的分辨率，對穿刺定位具有良好的指導意義，被用于前列腺穿刺前定位[34]。另外，有學者通過使用MRI 與經直腸超聲融合成像技術引導前列腺穿刺活檢術，提示其能提高活檢的準確性及檢出率[35-36]。

本研究系統性比較了經直腸超聲引導下6針及10+x針穿刺法對診斷前列腺癌檢出率與并發癥發生率，meta 分析結果顯示，6 針法前列腺穿刺組的患者前列腺癌檢出率低于10+x 針組[OR=0.53，95%CI：0.37～0.74，P=0.0002（組間對照）]、[OR=1.44，95%CI：1.30～1.59，P＜0.00001（組內自身對照）]；總并發癥發生率在6 針組和10+x 針組中差異無統計學意義（OR=0.60，95%CI：0.26～1.36，P=0.22）。前列腺穿刺術后并發癥主要是出血及感染[37]，本研究結果顯示，兩組患者穿刺術后的總并發癥的發生率以及各單項并發癥發生率差異均無統計學意義，采取10+x 針法前列腺穿刺活組織檢查不會增加額外的并發癥發生。

本研究尚存在以下局限性：①國內外已發表的關于6 針及10+x針穿刺法對診斷前列腺癌檢出率的研究文獻相對偏少：希望未來有更多的研究，通過進一步的數據分析能得出更可靠的研究結果。②納入的文獻可能存在因樣本相對偏少而導致的發表偏倚。③尚不能排除穿刺者經驗和穿刺術前后其他因素對研究結果的影響；④可能存在選擇偏倚，因為本研究檢索語種只限于中文和英文，可能有部分非英文外文研究不能被納入本次統計分析。

綜上所述，10+x 針法前列腺穿刺活組織檢查比6針穿刺法能更有效的提高前列腺癌檢出率，具有更高的臨床診斷價值。由于受納入研究數量和質量的限制，上述結論仍需開展更多大樣本、多中心、高質量的研究進一步論證。