73例心力衰竭患者沙庫巴曲纈沙坦治療的臨床實踐與處方分析

何麗姍 梁 夢 于 紅 賴鎮強 孟小斌

1.廣東省梅州市人民醫院臨床藥學室，廣東梅州 514031；2.贛南醫學院心血管內科，江西贛州 341000；3.廣東省梅州市人民醫院靜脈用藥調配中心，廣東梅州 514031

心力衰竭全球發病率仍呈上升趨勢，嚴重威脅患者的生命并增加醫療經濟負擔[1]。沙庫巴曲纈沙坦是由沙庫巴曲[腦啡肽酶抑制劑（neprilysin inhibitor，NEPI）]和纈沙坦[血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor antagonists，ARB）]兩種藥物以1∶1 比例組成的復方制劑[血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（an giotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNI）]。比較ARNI 和血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin conver ting enzyme inhibitor，ACEI）對全球心力衰竭患者死亡率和發病率影響的前瞻性臨床試驗（PARADIGMHF）[2]研究發現，與ACEI 依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦明顯改善心力衰竭患者臨床癥狀和生存質量，降低心血管死亡和心力衰竭住院風險率約20%。沙庫巴曲纈沙坦鈉片于2017年7月26日在我國被批準上市，《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]對于紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）心功能Ⅱ～Ⅲ級、有癥狀的射血分數降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者，若能夠耐受ACEI/ARB，推薦以沙庫巴曲纈沙坦鈉片替代ACEI/ARB 類藥物進一步減少心衰的發病率及死亡率，這對于我國心力衰竭患者長期藥物治療具有重要意義。但由于大多數研究數據來源于國外藥物臨床試驗、中國心力衰竭患者研究對象較少等客觀因素，導致我國心力衰竭患者使用沙庫巴曲纈沙坦臨床經驗不足。為了解沙庫巴曲纈沙坦在臨床實踐應用現狀，現對醫院使用該藥的心力衰竭患者進行回顧性統計分析，分析該藥臨床應用情況，以期為臨床合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經醫院醫學倫理委員會同意后，通過醫院電子病歷信息系統收集2019年6—9月心血管內科收治住院患者資料。納入標準：①臨床診斷心力衰竭；②住院期間給予沙庫巴曲纈沙坦治療。排除標準：未使用沙庫巴曲纈沙坦治療。信息收集：①患者資料，包括年齡、性別、診斷及用藥療程等；②沙庫巴曲纈沙坦鈉片應用情況，包括適應證與禁忌證、初始治療方案、治療方案調整、與ACEI 或ARB 類藥物間的轉換及不良反應等；③體征及檢查檢驗結果，包括血壓、左心室射血分數（left ventricular ejection，LVEF）、肝腎功能及血鉀等。

1.2 評價指標

結合藥品說明書及《2016 歐洲心臟病學會（ESC）急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》[4]、《2017 美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）/美國心力衰竭協會（HFSA）心力衰竭管理指南》[5]和《中國心力衰竭診斷和治療指南2018 》[3]，對沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療心衰的臨床應用情況進行合理性評價，具體評價指標：（1）適應證：LVEF 降低的慢性心衰成人患者（NYHA 心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級，且LVEF≤40%）；（2）禁忌證：①腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）＜15 mL/（min·1.73 m2），②重度肝功能損害（Child-Pugh 分級為C 級），③血鉀＞5.4 mmol/L；（3）初始治療方案：①50 mg，2 次/dbid[用藥前未服用或服用低劑量ACEI 或ARB、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）為100～110 mmHg、GFR 為15～60 mL/（min·1.73 m2）、Child-Pugh 分級為B 級]；②100 mgbid（能耐受相當于依那普利≥10 mgbid，或纈沙坦≥80 mgbid的中/高劑量ACEI/ARB 的患者）；（4）與ACEI 或ARB 間的藥物轉換：①與ACEI 類藥物轉換時間應間隔至少36 h；②與ARB 類藥物轉換時間應間隔至少24 h。

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示。

2 結果

2.1 一般臨床資料

2019年6—9月共收集了73 例使用沙庫巴曲纈沙坦鈉片（北京諾華，0.1 g×14 片，批號SCH16）的心力衰竭患者住院患者資料，返院復診患者有35 例（47.95%）（表1）。

表1 73例心力衰竭患者的一般臨床資料（n=73）

2.2 臨床應用情況

2.2.1 適應證與禁忌證

73 例患者中無適應證（LVEF＞40%）的有24 例（32.88%）；存在用藥禁忌證的有3 例（4.11%），其中血鉀＞5.4 mmol/L 的有2 例（2.74%），GFR＜15 mL/（min·1.73 m2）的有1 例（1.37%）。

2.2.2 治療方案

73 例患者中使用沙庫巴曲纈沙坦鈉片初始劑量不合理的有11 例（15.07%），給藥頻次不合理的有9例（12.33%），均為1 次/d（quaque die，qd）（表2）。

表2 73例心力衰竭患者使用沙庫巴曲纈沙坦的治療方案

2.2.3 與ACEI/ARB 類藥物間的轉換

73 例患者中有64 例（87.67%）存在沙庫巴曲纈沙坦與ACEI/ARB 類藥物間轉換的情況，其中有31例（42.47%）存在與ACEI 類藥物間轉換不合理的情況，從ACEI 類藥物轉換為沙庫巴曲纈沙坦間隔少于36 h的有27 例（37.00%）；有16 例（21.92%）存在與ARB類藥物間轉換不合理的情況，從ARB 類藥物轉換為沙庫巴曲纈沙坦間隔少于24 h 的有14 例（19.18%）。

3 討論

沙庫巴曲纈沙坦是作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）和中性肽鏈內切酶的新型藥物，沙庫巴曲和纈沙坦基團相結合的單一物質分子[6]，兩者共同作用產生對抗神經內分泌過度激活導致的鈉水潴留、血管收縮和心肌肥厚[7]。PARADIGM-HF 試驗首次研究證實，沙庫巴曲纈沙坦鈉較依那普利使以心血管死亡和心力衰竭住院為主要復合終點的風險降低了21%。國內多項真實世界研究[8-10]證實沙庫巴曲纈沙坦改善心力衰竭。沙庫巴曲纈沙坦具有較高的成本效益[11]，證明該藥在心力衰竭治療中具有較好的應用前景。

藥品說明書中推薦未服用或服用低劑量ACEI/ARB 的患者起始劑量為50 mgbid，根據患者耐受情況，應該每2～4 周倍增一次劑量，直至達到200 mgbid的目標維持劑量。指南[3，12]推薦慢性心力衰竭使用沙庫巴曲纈沙坦的起始劑量為25 mgbid，能耐受中/高劑量ACEI/ARB 的患者推薦起始劑量為100 mgbid，滴定至目標靶劑量200 mgbid。沙庫巴曲纈沙坦鈉200 mgbid的纈沙坦暴露量類似于治療心力衰竭的推薦劑量單藥纈沙坦160 mgbid[13-14]。給藥頻次bid具有24 h 持續抑制腦啡肽酶，同時降低了給藥后發生低血壓風險[2]。為避免增加血管水腫的風險，沙庫巴曲纈沙坦與ACEI 類藥物轉換需間隔36 h[15]。本研究結果顯示73 例患者在適應證、禁忌證、治療方案調整和藥物轉換等臨床應用方面與藥品說明書及心力衰竭指南的要求存在一定差距，尤其是初始給藥劑量個體化程度較低（50 mgbid，69 例，94.52%）、用藥頻率不合理（9例，12.33%）、藥物轉換不合理（31 例，42.47%）以及藥物劑量調整方案不合理（7 例，9.56%）。可能與該藥臨床用藥經驗缺乏[18]、患者耐受較差、患者復診率低以及藥物價格較高等原因有關。

綜上所述，為進一步規范沙庫巴曲纈沙坦臨床合理用藥，建議在醫囑系統中設置該藥的用法用量、與ACEI/ARB 類藥物轉換相關的醫囑模板。臨床藥師應在相關臨床科室對其規范使用進行宣教，將該藥列為重點藥學監護品種，定期點評、分析和總結，及時干預不合理使用情況。利用藥學門診做好隨訪工作，提高患者復診率，評估藥物療效及監測不良反應，同時加快引進處方前置審核系統及藥學監護系統，及時做好新藥信息維護。但研究尚存在不足之處：①通過醫囑處方分析用藥療程，與患者實際服藥療程可能存在不一致的情況；②屬于回顧性觀察研究，在藥物治療方案調整評估方面影響因素較多，需要在臨床實踐中進一步擴大樣本量評估心力衰竭患者使用沙庫巴曲纈沙坦鈉片的藥物治療方案。