藥品質量標準管理與執行中存在的問題及對策

姬于婷 段婧婧 劉 佩 葉琳潔 李 霞

陜西省食品藥品監督檢驗研究院，陜西西安 710065

藥品質量標準是由國家相關部門制定，在藥品檢驗過程中所應該遵循的標準規范，具有一定的法律效應，是藥品生產、供應、使用及管理等多個環節都需要共同遵循的的規范。藥品檢驗標準作為藥品監管法規的重要組成部分，更是市場技術監督的核心，是保證藥品質量安全的關鍵，更是廣大人民用藥安全的重要保障[1-2]。此外，藥品檢驗標準還是各檢驗機構開展檢驗工作的依據，能否嚴格執行科學、完善的藥品檢驗標準，直接關系到職能部門的工作效率，必須嚴格執行。筆者結合日常工作遇到的實際情況，對藥品標準的管理和標準執行中存在的問題，淺談一些體會，供同仁探討[3]。

1 藥品質量標準管理及執行中存在的問題

1.1 藥品質量標準分類繁多，查詢、查附效率低

藥品質量標準分類繁多，造成查詢、查附效率低。原衛生部制定頒布了一系列的標準[4]，其中《衛生部藥品標準》包括中藥成方制劑（1～20 冊），藏藥、蒙藥、維吾爾藥分冊，中藥材第1 冊，化學藥品及制劑第1 冊、抗生素藥品第1 冊、生化藥品第1 冊和新藥轉正標準（第1～15 冊）。《國家藥品標準》 包括新藥轉正標準（16～104 冊，共88 冊）[5]、化學藥品地方標準上升國家標準第1～16 冊。國家藥品標準還包括《進口藥品復核標準匯編》（共10 冊）、《國家中成藥標準匯編》中成藥地方標準上升國家標準（第1～13 冊）、《兒茶等43種進口藥材質量標準》等。

藥品質量標準數量多，檢驗機構很難及時收集到現行有效的藥品質量標準[6]，無法對藥品安全性、有效性實施有效的控制。僅《中華人民共和國藥典》（簡稱《中國藥典》）2015年版中收載的藥品品種就有5680 個，部頒標準與局頒標準收載藥品品種12 000 余個，各類不公開發行的散頁單行標準中，注冊標準就達40 000 余個，補充檢驗方法標準200 余個[7-10]。國家藥品標準還包括了大量的頒布件、修訂件、補充批件等。此外，國家食品藥品監督管理局也頒布了許多試行、轉正標準，藥典委員會也會在頒布的衛典業發及藥典業發文件附標準等。

質量標準版本更新多，造成標準的管理使用困難。如《中國藥典》版本較多，據統計，自1953年藥典委員會頒布《中國藥典》以來，我國共頒布了10 版，2020年12月新版的《中國藥典》 也于2020年12月30日實施，多數新版本執行后，舊版本并未完全作廢，加上每年有大量藥品標準的修訂、增補和升級，給藥檢機構的標準檢索、使用帶來較大困難。

1.2 藥品標準執行中存在的問題

1.2.1 藥品標準執行中的“一品雙標” 2010年6月17日，國家藥監局發布的關于實施《中國藥典》2010年版有關事宜的公告（2010年第43 號）[11]明確指出：如果是中國藥典中收載的品種，自執行之日起，原收載于歷版成冊標準中的相同品種藥品標準同時廢止。對于藥品注冊標準中收載的，如果檢驗項目多于中國藥典中規定，或質量指標要求高于中國藥典的，在執行中國藥典的同時，還應一并執行原標準的相應項目。

但在執行43 號公告的過程中，檢驗機構不能直接確認標準的執行情況，只能通過電話向相應的生產企業質量部了解并確定該品種的質量標準實施情況，再由企業提供相關資料，以保證檢驗機構能正確、有效地執行“藥典與注冊標準”雙標準的相應指標項目。如河北某企業生產的鹽酸氨溴索口服溶液，其藥品名稱與藥典一致、規格不同，原本認為應按《中國藥典》2015年版相關品種執行即可，但是醫院在抽樣過程中核實藥品說明書信息時發現，該藥品標準并不僅僅執行藥典標準，說明書中執行標準項顯示為執行標準：《中國藥典》2015年版二部[12]及國家食品藥品監督管理局標準YBH02662009，標準管理員與生產廠家聯系后，了解到該品種[性狀]、[檢查]項下的“pH 值”和“有關物質”仍執行YBH02332009，其他項目執行《中國藥典》2015年版二部。再如江蘇某企業生產的鹽酸氨溴索口服溶液其名稱、規格與藥典均一致，通過說明書顯示的標準項執行《中國藥典》2015年版二部及國家食品藥品監督管理局標準YBH01632015 與企業聯系后，了解到該品種有關物質及苯甲酸鈉項執行YBH01632015，其余項目執行《中國藥典》2015年版二部。

1.2.2 藥品標準執行中的“一品多標” 藥品質量標準的執行中，有一些品種存在一個品種多個執行標準的情況。以注射用長春西汀的單行標準為例，僅在日常抽檢中收集、索取到該藥品的標準就達30 余份之多，選取其中幾個代表性標準對其具體內容進行比較，發現相同的藥品，其標準號、性狀、鑒別方法、檢查項、含量測定方法均有不同（表1），造成藥品檢測結果不唯一。

表1 注射用長春西汀多個標準的比較

1.2.3 藥品試行標準轉正延時 《藥品注冊管理辦法》明確規定生產企業應在實行標準試行期滿前3 個月提出轉正申請。一些試行多年的藥品標準，早已經超過法定試行標準的使用年限，但仍被使用著。例如：在日常收檢過程中，發現消渴降糖片的試行標準規定從2005年2月6日起試行，試行期為2年至今仍沒有轉正，經當地藥監局再次注冊，現繼續沿用此試行標準。對于此種情況的出現可能有兩個原因，①有些制藥企業存在品種轉讓，可能會對藥品試行標準的申報不及時；②有關審批單位未能及時的對試行轉正的標準進行審批[13]。如果試行標準不能及時轉正，將導致同一品種存在很多不同標準，無法執行更有效的藥品標準。

1.2.4 中藥材及中藥飲片標準不統一 《藥品管理法》中提出：只有符合“地區性”和“民間習用”2 個主要特點的藥材，各省級藥品監督管理部門方能制定其質量標準。但由于各省對藥材“地方習用”的界定標準不同、各省在制定地方標準時缺乏溝通協調及各省制定標準技術水平的不平衡等因素導致，一種中藥材或中藥飲片既有國家標準又有地方標準；有的還出現在不同的地方標準上[14]，甚至還有同名異物、同物異名的現象。例如《江西省中藥材標準》和《湖南省中藥材標準》中均定義“安痛藤”源自葡萄科植物毛葉白粉藤的干燥藤莖，但在《江西省中藥材標準》中其拉丁名為Cissusassamica（Laws）Craib，而在《湖南省中藥材標準》中其拉丁名卻是Cassamica var.pilosissima Gagn[15-16]，相同藥材原植物名稱相同，但拉丁名不同，對檢測中藥材或中藥飲片時標準的選用造成了困難。

1.3 藥品質量標準查詢困難

在抽驗工作中，大量藥品質量標準為單行標準，或者新藥轉正標準需要增加生產單位和規格等情況，由于前我國還沒有建立一個全面、有效、權威的質量標準查詢平臺，各地藥檢機構標準來源多為多級轉發，很難確保自建庫中能夠收錄外省企業生產品種的質量標準，需要向外省企業索取批件和質量標準，而檢驗機構一般只能從抽檢樣品附上的資料或說明書中獲得一些企業銷售部門等聯系方式，但是銷售部門對于相關質量標準情況了解較少，必須要繼續與相關質量管理部門聯系。取得聯系后，大多數企業仍心存戒備，很難主動提供質量標準，有的更需要標準管理人員不斷電話催促，索要困難、極其費時，嚴重耽誤檢驗周期[17]。而進口藥品質量標準多年未發行合訂本，公開不及時，也致使查詢困難。

2 科學管理藥品質量標準的建議

2.1 對各類藥品質量標準系統化管理

目前常規的藥品質量標準管理主要分為常規標準管理和電子標準管理。

2.1.1 常規標準管理流程化 通過完善標準收集，標準歸納，受控編號，標準發放，標準查新、修訂或勘誤及標準回收的“六步”工作法，實現對常規標準的流程化、規范化、閉環式管理。

第1 步：標準收集。定期對標準進行查新，列出需要更新的標準購買清單，接收新標準后標記更新時間。第2 步：標準歸納。按照科室業務職能，對收集、購買的標準進行分類，方便管理和日后的查詢。第3 步：受控編號。對新入檔的標準進行編號，并加蓋受控章，形成唯一性標識，便于查詢。第4 步：標準發放。對成冊的標準，可在受控編號后發放原件；對于散頁的標準，需將原件受控后存檔，發放復印件。第5 步：標準查新、修訂或勘誤。定期對入檔的標準進行查新、修訂或勘誤，確保所用標準的有效性和準確性。第6 步：標準回收。關注標準的廢止情況，及時收回已廢止標準，并加蓋作廢章進行標記。對仍有參考價值的標準，可加蓋過期版本參考使用章進行標記。

2.1.2 電子標準管理系統化 首先建立標準目錄查詢表，方便對標準進行查附。藥品目錄查詢表主要有成冊標準目錄查詢表和單行標準目錄查詢表。查詢內容主要包括：藥品名稱、規格、出處、頁碼、標準編號、標準修訂等。將修訂、添加的內容實時更新、補充、修訂，對過期、需修訂內容進行標記，以作參考，并添加新修訂后的標準號和新標準的實施日期等。如：在藥品標準目錄查詢表中查詢托吡酯片，即可查到標準已由新藥轉正標準WS-（X-070）-2006Z 修訂為單行標準國家食品藥品監督管理總局國家藥品標準WS1-（X-070）-2006Z-2018，新標準的實施日期為2018年11月22日。實時更新標準查詢目錄可方便快速查附質量標準，并保證其現行有效。收到新的修訂標準后，在相應的標準目錄上進行登記，并將其掃描為電子版，放入相應文件夾（可根據接收時間、標準種類等要素建立文件夾）中分類保存，方便查找使用。

2.2 對執行藥品標準中存在問題的建議

2.2.1 規范、統一相同品種的藥品質量標準 對已頒布質量標準的藥品，通過國家藥品監督抽驗、注冊復核等工作，排查梳理同一品種不同標準的藥品清單，由國家統一規范各個品種藥品的質量標準，確保不同廠家、相同品種的藥品能夠獲得公正、有效的評價，最大限度的保證藥品的安全性、有效性。對未頒布的藥品質量標準，希望相關部門在注冊、審批、發放程序上做到統一化、標準化，逐步達到同藥同質量。

2.2.2 重視藥品試行標準審批及轉正的時效性 按照現行的藥品管理法規定，藥品試行標準執行期到達后，應及時完成轉正工作，盡快確認標準的適用性。目前，因對藥品試行標準的轉正暫時沒有強制性的規定，許多試行標準未及時轉正，可能會造成生產的藥品存在安全隱患。建議主管部門制定試行標準轉正的強制性管理辦法，規范藥品標準審批流程、明確監管職責、細化審查要求，及時對試行標準進行轉正審批。進一步強化依法行政，全面清理、整頓歷史遺留的試行標準，使藥品生產企業和檢驗機構執行更有效的藥品標準。

2.2.3 完善中藥材及中藥飲片的質量標準管理 一方面通過加強法規體系建設，完善管理辦法，使“民間習用”有更清晰的界定范圍；另一方面要制定統一的工作機制和技術要求，加快地方中藥材及中藥飲片標準的整頓、清理，剔除那些與國家質量標準相同的品種，完善中藥材及中藥飲片的國家質量標準。此外，要進一步明確各省地方標準的適用范圍，使各省間標準能夠實現充分銜接。目前，已有部分地方開展了此項工作。2019年11月25日，新疆維吾爾自治區藥品監督管理局對擬廢止《新疆維吾爾自治區中藥維吾爾藥飲片炮制規范》（2010年版）中收載的打泡粉制的炒阿育魏果等11 種中藥維吾爾藥飲片打粉炮制規范的公示。而在此之前新疆維吾爾自治區藥監局已經廢止了與《中國藥典》（2015年版）收載重復的71 個品種113 個中藥維吾爾藥飲片炮制規范[18]。

2.3 建立健全、權威的國家藥品標準信息查詢平臺

當前飛速發展的網絡信息化技術，為建立統一、權威的國家藥品標準信息平臺提供了技術支持。基于藥品質量標準的特殊性，可利用食品伙伴網、國家藥品補充檢驗方法和檢驗項目管理系統等對藥品質量標準信息進行整合，按省份、標準種類（如注冊標準、修訂標準、進口標準）等方式分類，對質量標準電子版時時更新、上傳。對各地檢驗機構、生產廠家分級設置管理權限，使其在相應權限下，能夠第一時間查詢、獲取國家藥品標準的各項更新動態及信息，保證相關部門順利、快速的獲得完整的、現行有效的藥品質量標準，并能夠及時對相關標準進行有效性確認[19-22]。