《備急千金要方》熱痢病方藥對潰瘍性結腸炎的治療啟示

王文婷 于春月

唐代著名醫家孫思邈在《備急千金要方》中將“痢”分為4種：“大凡痢有四種，謂冷熱疳蠱”，其中，熱痢是由于腸腑蘊熱所致，《時病論》卷三曰：“熱痢者，起于夏秋之交，熱郁濕蒸，人感其氣，內干脾胃……熱挾濕食，醞釀中州，而成滯下矣”，證見里急后重，身熱腹痛，下痢臭穢，便膿血，痢下赤色，稠黏而穢，脈滑數而有力，舌苔黃膩等?，F代醫學的潰瘍性結腸炎(UC)屬于本病范疇，尚無有效治療方法。《備急千金要方》卷第十五熱痢第七中載方二十六首，本文運用統計學方法，對《備急千金要方》熱痢篇的方藥進行整理，分析、歸納了孫思邈治療熱痢的用藥規律，期望為臨床治療UC提供新的處方思路。詳見如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象本文選用《備急千金藥方》卷第十五熱痢第七[1]中收錄的26首方劑，共涉及中藥54味，剔除陟厘、赤松皮、牛角(角思)、桑耳、干藍、薔薇根、云實、桃皮。

1.2 錄入規則中藥名稱根據全國中醫藥院校規劃教材 《中藥學》[2]《中藥大辭典》[3]和2015年版《中華人民共和國藥典》[4]進行標準化錄入，如“桂心”規范為肉桂，“藍青”規范為青黛，“女葳”規范為凌霄；同一種藥物名稱因炮制方法、產地、品種差異而不同，將異名的同種中藥按《中藥學》進行規范處理，如“熟艾”錄為艾葉，“橘皮”規范為陳皮。中藥的藥性、歸經根據《中藥學》進行規范，相同藥性不區分程度，如熱、大熱均錄入為熱，寒、微寒均錄入為寒。

1.3 建立數據庫對《備急千金要方》中治療熱痢的的26個處方用藥進行整理，錄入符合標準要求的各個中藥的類別、歸經、功效、藥味、藥性，并采用二分類的量化方法，將每味中藥按照“有=1，無=0”進行賦值，錄入Excel，建立原始數據庫。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0對中藥進行描述性統計，SPSS Modeler14.2進行關聯規則分析，探求藥物配伍關系。

2 結果

經過篩選，共納入《備急千金要方》治療熱痢的方劑共26首，涉及中藥 54 味，藥性總頻次151次，藥味總頻次230次，中藥總頻次151次。

2.1 功效類別分布根據功效將中藥分為16類，分別為清熱藥、補虛藥、溫里藥、收澀藥、止血藥、解表藥、安神藥、活血藥、祛風濕藥、化濕藥、利水滲濕藥、平肝息風藥、理氣藥、瀉下藥、攻毒殺蟲止癢藥、涌吐藥。經統計，其中清熱藥、補虛藥、溫里藥、固澀藥的使用頻率最高，總共占了72.86%，這基本包含了孫思邈治療熱痢的四大基本法則。見表1。

表1 藥物類別分布表

2.2 藥性分布統計顯示，所用中藥的藥性包括寒、熱、溫、涼、平5類，其中以寒性藥物居多，為38%。見圖1。

圖1 中藥藥性分布圖

2.3 藥味分布統計顯示，所用中藥的藥味包括酸、苦、甘、辛、咸、澀、淡7種，以苦味藥(30%)、甘味藥(29%)、辛味藥(20%)為主。見圖2。

圖2 中藥藥味分布圖

2.4 高頻藥物分布使用頻次≥3次的中藥共19味，高頻藥物累計使用頻次106次，占總頻次(151)的70.2%，其中使用最多的藥物為黃連，頻率達10.59%，其次為補虛藥，尤其是補血藥物當歸、阿膠，二者所占比例為11.25%。另外，干姜、附子等溫陽藥，赤石脂、龍骨等固澀藥的使用頻次也超過了5次。見表2。

表2 高頻藥物表

2.5 高頻藥物關聯分析本研究采用關聯規則挖掘中藥配伍規律，將最小支持度設為25%，最小置信度設為70%，最大前項數設為1，得到藥對的配伍規則結果見表3；采用關聯模型將藥對的關聯度展示出來，根據強關聯規則，兩藥之間的連線越粗，表示關聯性越強。見圖3。統計結果發現，黃連作為治療熱痢的核心藥物，常常與阿膠、當歸等補虛藥，甘草等補氣藥，干姜等溫里藥關聯使用。

表3 《備急千金要方》治療熱痢的藥對關聯規則表

圖3 藥對關聯規則圖

3 討論

本文通過對《備急千金要方》卷第十五熱痢第七中收錄的26首方劑，54味中藥的用藥規律進行挖掘整理、分類解析，總結出孫思邈治療熱痢病的四大特色，分敘如下。

3.1 熱則寒之，黃連、黃柏清熱止痢，涼血止血《素問》中言及：“陽勝則熱，陰勝則寒”；又云：“寒者熱之，熱則寒之”，論述了治療熱證疾病的基本原則，即以用苦寒藥清熱解毒，這也為后世治療熱痢病提供了理論基礎。唐代孫思邈沿用內經的治療原則，以“寒、熱”作為區分痢疾的主要標準，并記載了描述其臨床特點：“冷則白，熱則赤”，明確了熱痢區別于寒痢的重要癥狀在于赤，即以便膿血或者鮮血為主。在治療方面，通過我們對本篇中的用藥配伍規律分析發現，清熱藥的使用頻率居于首位，所占比例為31.13%；所用中藥的藥性方面，以寒性藥物居多；中藥藥味使用方面，苦味藥居多；由此可見，孫思邈治療熱痢病，以性味苦寒的清熱藥為主，與高頻藥物的結果相符合。其中黃連的使用頻率最高，明顯高于第2位高頻使用藥物，因此黃連是其治療熱痢病的第一要藥。孫思邈在《前言》中提出“熱則多益黃連，去其干姜”的用藥法則，明確了黃連在治療熱痢中的核心地位，并提示應隨著熱多而增加其相應的劑量。黃連，味苦，性寒，歸心、肝、胃、大腸經，《神農本草經》記載：“主熱氣……腸澼，腹痛，下利，婦人陰中腫痛”，這里的腸澼、腹痛、下利與本篇熱痢的基本內涵一致，因此《神農本草經》首先確立了黃連治療熱痢的關鍵地位；《名醫別錄》也有類似記載：“主治五臟冷熱，久下泄、膿血”；唐代《開寶本草》延續了黃連治療痢疾的論述，除了可以治療“久下泄澼、膿血”，還能“除水利骨，調胃厚腸”，可以推知久瀉傷陰，腸壁變薄，黃連能夠調胃厚腸而止瀉?！侗静菅芰x》則強調了應用黃連的準則及禁忌：“今人多用治痢，蓋執以苦燥之義。下利但見腸虛滲泄，微似有血便，即用之，更不知止。又不顧寒熱多少，但以盡劑為度，由是多致危困。若氣實初病，熱多血痢，服之便止，仍不必盡劑也?；蛱摱?，則不須服”，指出黃連應用于“氣實初病，熱多血痢”“虛而冷”則不能使用?！端幮再x》中總結黃連四大應用，其中之一即為治療痢疾：“主腸澼，除腸中混雜之紅”。現代藥理研究顯示，黃連的主要成分黃連素及其總生物堿，均具有顯著的抗潰瘍及抗菌作用[5]，黃連總堿能通過抗氧化自由基、抑制炎細胞活性對動物結腸炎起到治療作用[6]。黃柏，味苦，性寒，歸腎、膀胱、大腸經，《神農本草經》云：“主五臟，腸胃中結熱，黃疸，腸痔，止泄痢”；《本草經集注》記載：“主治五臟腸胃中結氣熱，黃疸，腸痔，止瀉痢”；《神農本草經讀》明確闡述了黃柏治療下痢的原理：“治腸胃中熱結者，寒能清熱也；治黃疸腸痔者，苦能勝濕也；止泄痢者，濕熱泄痢，惟苦能除之，而且能堅之”“黃柏寒能清熱，苦能燥濕，所以主之。然皆下氣未傷，熱毒內盛，有余之病，可以暫用，否則不可姑試也。凡藥之燥者，未有不熱，而寒者未有不濕，黃柏于清熱之中，而兼燥濕之效”。通過高頻用藥分析，黃柏所占比例為5.29%，常與黃連合用治療濕熱較重的下利，因此也是治療熱痢病的重要藥物?，F代藥理研究顯示：黃柏酮能夠降低炎癥因子的表達水平[7]，黃柏含有的生物堿具有抗炎、抗菌、鎮痛等作用[8]。

3.2 虛則補之，當歸、阿膠養血止血《景岳全書·血證》說：“凡治血證，須知其要，而血動之由，惟火惟氣耳。故察火者但察其有火無火，察氣者但察其氣虛氣實。知此四者而得其所以，則治血之法無余義矣”。熱痢下血，孫思邈方中多用當歸、阿膠，《素問·三部九候論》曰：“虛則補之”，可知其治療熱痢下血，注重養血止血。華佗在《中藏經》中提出了“脾虛”致痢之說：“脾者，土也。虛則多癖，喜吞酸利不已。脾氣虛則大便滑，小便利，汗出不止，五液注下，為五色注下利也”“氣為血之帥”，脾虛則不能攝血，因此也要注意補益脾氣，經過統計不難發現，《千金方》治療熱痢的藥物中，使用補虛藥的頻率很高，尤以補益脾氣為主。當歸，味甘、辛，性溫，歸肝、心、脾經，《名醫別錄》：“溫中止痛，除客血內塞……虛冷，補五藏，生肌肉”；《藥性論》云：“主女子崩中，下腸胃冷，補諸不足，止痢腹痛。單煮飲”。王改琴等[9]研究表明，當歸多糖能夠通過促進骨髓基質細胞增殖，增強細胞間黏附分子的表達，進而促進造血干細胞增殖并影響其功能活動。潘琦虹等[10]研究發現，當歸多糖可緩解潰瘍性結腸炎結腸黏膜損傷,且緩解作用可能與調節結腸炎小鼠小腸PP結淋巴細胞亞群平衡、糾正腸黏膜免疫狀態的紊亂有關。阿膠，味甘，性平，歸肺、肝、腎經，為止血要藥，臨床常用于治療便血、崩漏等，《神農本草經》記載：“主治心腹內崩，勞極灑灑如瘧狀，腰腹痛，四肢酸疼，女子下血，安胎”；《本草拾遺》言：“凡膠俱能療風，止泄，補虛。驢皮膠主風為最”。研究表明[11]，阿膠具有“升紅”、提高免疫力、抗氧化、抗疲勞的藥理活性, 且能夠拮抗血液的肝素化, 對凝血因子可能具有活化作用, 起到止血收斂的作用。

3.3 久痢傷陽，干姜、附子、艾葉為佐藥，輔助陽氣久痢傷正，脾胃受損，中焦氣虛，陽氣不振者，應注意顧護溫養脾陽。《類證治裁·痢證論治》言：“故痢久先溫脾”，熱痢篇中有大量篇幅論述溫法，通過對藥物使用的統計分析發現，溫里藥所占比例僅次于清熱藥和補虛藥?？梢妼O思邈認為顧護脾陽是十分重要的。干姜味辛，性熱，歸脾、胃、心、肺經，《神農本草經》記載：“主腸澼，下利”；《名醫別錄》云：“主治寒冷腹痛，中惡，霍亂，脹滿”；《本草經解》謂干姜“氣溫，秉天春升之木氣，入足厥陰肝經；味辛無毒，得地西方之金味，入手太陰肺經；炮炭色黑，入足少陰腎經。氣味俱升，陽也……辛溫溫肺，故大腸亦溫，而下痢止矣”，說明下痢見虛寒證者，宜用干姜溫脾止瀉。現代藥理研究顯示：干姜的主要成分干姜醇對小鼠腸道平滑肌運動具有雙重作用，能夠抑制亢進狀態的小腸運動[12]。附子，味辛，甘，性大熱，歸心、脾、腎經，《神農本草經》云：“主風寒咳逆，邪氣，溫中”；《名醫別錄》記載附子能夠“療腳疼冷弱，腰脊風寒，心腹冷痛，霍亂轉筋，下痢赤白，堅肌骨，強陰”?，F代研究表明，附子具有鎮痛和抗炎的效果，附子煎劑能夠抑制急性炎癥[13]。艾葉，味苦、辛，性溫，歸肝、脾、腎經，《名醫別錄》記載：“主炙百病，可作煎，止下痢……又，艾，生寒熟熱。主下血，衄血、膿血痢，水煮及丸散任用”；《藥性論》曰：“能止崩血，安胎，止腹痛，醋煎作煎，治癬，止赤白痢，及五藏痔瀉血”；《景岳全書》云：“味微苦，氣辛，生用微溫，熱用微熱”，可知艾葉是止痢要藥，而又有生艾熟艾之分，熱痢篇中孫思邈兩者皆有用之，可見其用艾葉治療熱痢，根據病情的寒熱輕重來選擇，熱重下膿血多用生艾，日久傷陽，寒熱錯雜則用熟艾?，F代藥理研究表明，艾葉對內源性凝血因子FXII的激活有較強的作用[14]，促進凝血，從而發揮止血作用；李真真等[15]研究發現艾葉有明顯的抗炎和鎮痛作用。

3.4 久瀉滑脫，龍骨、赤石脂固澀止瀉、生肌斂瘡久瀉久痢，脾腎陽虛，腸失固攝，致大便滑脫不禁，甚至中氣下陷，脫肛墜下，治當固澀?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩唬骸吧⒄呤罩?，指出對于氣津耗散不能自行約束的疾病，治療要以收斂約束，可以看作后世固澀法的依據。《傷寒論》中的赤石脂禹余糧湯、桃花湯、訶黎勒散均運用澀腸止瀉之法，《本草拾遺》提出“澀可去脫”。統計分析表明，孫思邈在熱痢篇中使用收澀藥的比例為7.95%，藥性方面， 澀味藥的比例為10%，可知他在熱痢的治療中重視固澀法的運用。龍骨，味甘、澀，性寒，歸心、肝經，具有平肝潛陽、鎮靜安神、收斂固澀之功?！渡褶r本草經》記載：“主咳逆，泄痢膿血，女子漏下，癥瘕堅結，小兒熱氣驚癇”；《本草綱目》言：“益腎鎮驚，止陰瘧，收濕氣，脫肛，生肌斂瘡。澀可去脫，故成氏云龍骨能收斂浮越之正氣，固大腸而鎮驚。又主帶脈為病”；《藥性論》云：“逐邪氣，安心神，止冷痢及下膿血，女子崩中帶下，止夢泄精，夢交，治尿血，虛而多夢紛紜加而用之”。赤石脂，味甘、酸、澀，性溫，歸大腸、胃經，具有澀腸止瀉、止血之功，《神農本草經》記載：“治腹痛，泄澼，下利赤白”；《諸病源候論》有“凡痢皆由榮衛不足，腸胃虛弱，冷熱之氣，乘虛入客于腸間，虛則泄，故為痢也”之論；《名醫別錄》云：“療腹痛腸瀉澼，下痢赤白……女子崩中漏下，產難胞衣不出”。不難看出，唐代以前，赤石脂為治療下痢的要藥，邪不空見，無論新久痢，均可使用。

4 對潰瘍性結腸炎的啟示

通過以上統計分析，我們發現孫思邈認為熱痢病的基本病機為腸道濕熱，同時兼氣血不足、“久痢傷陽”“久瀉滑脫”等，其治療主要以清熱燥濕為主，尤其重用黃連、黃柏，同時重視血分問題，應用當歸、阿膠補血止血，另外不忘使用干姜、附子、艾葉等輔助陽氣，龍骨、赤石脂等固澀止瀉。而根據最新的有關潰瘍性結腸炎各時期證型的聚類分析結果顯示，潰瘍性結腸炎活動期中大腸濕熱證所占的比例可達48%[16]，說明大腸濕熱證為潰瘍性結腸炎的最基本證型，這與孫思邈記載的熱痢的基本內涵相一致。因此，孫思邈創立的清熱、補血、扶陽、固脫等治療法則，將對當今潰瘍性結腸炎的治療起到一定的啟發作用，值得臨床借鑒和學習。