TACE聯合卡瑞利珠單抗及甲磺酸阿帕替尼治療晚期肝細胞癌16例

黃 劍， 葛乃建， 徐 偉， 于曉河， 石志勇， 蔡 飛， 張小鋒， 周小琴，楊業發

HCC起病隱匿、進展迅速且早期診斷困難，大部分患者就診時即進展致中晚期，無法手術切除或超出肝移植適應證［1］。TACE為不可手術切除HCC患者最佳治療方案［2-3］，但單純TACE治療5年生存率僅為8%～43%，且腫瘤伴肝內多發子灶時治療效果欠佳，且對肝外轉移病灶無效［4］。因此國內外學者針對不同抗癌機制研發出了諸多抗腫瘤新藥，主要包括針對血管內皮細胞生長的靶向藥及免疫抑制劑PD（L）-1［5-6］。靶向藥或PD-1單一用藥腫瘤控制率低，且耐藥率高、藥物不良反應較大，因此迫切需要研究針對不同抗癌機制的系統性聯合治療以減少HCC的耐藥率及提高聯合治療的療效［2］。

有研究表明我國自主研發的卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕尼對消化系統惡性腫瘤有較高的治療價值［7］。本課題遂采用傳統的TACE聯合卡瑞利珠單抗及甲磺酸阿帕替尼治療晚期HCC，評估其安全性和療效，為臨床晚期肝細胞癌的綜合性系統治療提供臨床循證依據。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

回顧性分析我科2019年1月至2020年12月接受TACE聯合卡瑞利珠單抗和甲磺酸阿帕替尼治療的晚期HCC患者的臨床資料。研究對象納入標準：①經組織病理學或影像學臨床確診HCC；②符合中國HCC分期方案CNLCⅢa/Ⅲb（2019版《肝細胞癌診療規范》）及BCLC C期；③Child-Pugh A/B；④體力狀況評分（PS）0～2分；⑤腫瘤總體積占全肝比例小于70%。排除標準：①肝功能嚴重障礙（Child-Pugh C級），包括黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征；②凝血功能嚴重減退，且無法糾正；③門靜脈主干被癌栓完全栓塞，且側支血管形成少；④合并活動性肝炎或嚴重感染且不能同時治療；⑤美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分大于2分、惡液質或多器官功能衰竭；⑥腫瘤總體積占全肝體積＞70%；⑦腎功能障礙指肌酐＞175 μmol/L或者肌酐清除率＜30 mL/min；⑧化療藥物或其它藥物引起的外周血白細胞和血小板顯著減少，白細胞＜3.0×109/L、血小板＜50×109/L且不能糾正；⑨合并肺部、腎臟、心腦血管等其他嚴重疾病而無法接受TACE+靶向藥+PD1聯合治療［3］。

1.2 方法

1.2.1 聯合治療方案

1.2.1.1 TACE治療：①采用Seldinger方法經皮穿刺股動脈途徑插管，將導管置于腹腔干、肝總動脈行DSA造影，造影圖像釆集包括動脈期、實質期及靜脈期，部分患者必要時加做腸系膜上動脈、右腎動脈及右膈動脈等造影尋找腫瘤側支供血。②采用微導管超選腫瘤供血動脈，根據動脈造影結果需依次超選所有腫瘤供血動脈。③主要化療藥物包括鹽酸表柔比星40～80 mg、羥基喜樹堿10～20 mg及奧沙利鉑100 mg，先經微導管灌注一部分，再將另一部分表柔吡星及羥基喜樹堿與碘油混合成乳劑，同時交替注射顆粒性栓塞劑（聚乙烯醇顆粒及明膠海綿顆粒）進行聯合性栓塞。栓塞完全后再次造影，明確腫瘤是否完全栓塞，如有局部欠缺則繼續栓塞至造影示腫瘤完全栓塞。巨大腫瘤及左右葉多發腫瘤為防止肝腎功能衰竭，分2次進行TACE治療。

1.2.1.2 阿帕替尼治療：TACE治療栓塞后綜合征緩解后，1周即開始口服甲磺酸阿帕替尼（250 mg，每日1次）治療。后續TACE治療前3 d暫停甲磺酸阿帕替尼治療。當患者不良反應較大時，阿帕替尼劑量減小或隔天口服用藥。當無法耐受藥物不良反應時則停止用藥。

1.2.1.3 卡瑞利珠單抗治療：TACE治療栓塞后綜合征緩解后2周內開始進行卡瑞利珠單抗（200 mg，靜脈滴注），后每3周重復用藥1次。

首次聯合治療后1個月進行第1次影像學評估（推薦增強MRI）、肝功能評估及血清AFP、異常凝血酶原（PIVKA）水平測定。如肝內仍有活性腫瘤病灶，則補做1次TACE治療。后每3個月進行一次上述評估，如有新生腫瘤且無TACE JSH定義的TACE失敗或抵抗，則可繼續行TACE治療。治療期間因非疾病進展的原因停止聯合治療時，則結束聯合治療時進行一次評估。患者出現腫瘤進展且聯合治療不再獲益、不可耐受的不良反應及其他任何原因無法聯合治療時則視為聯合治療終止。

1.2.2 結局評價指標

1.2.2.1 安全性評估：依據NCI-CTCAE v5.0（National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events）標準對聯合治療后的不良反應進行評估，不良事件（1、2級）及嚴重不良事件（3～5級）［8］。TACE治療栓 塞后綜合 征指TACE治療后因腫瘤組織缺血壞死引起的惡心、嘔吐、腹痛、發熱、食欲下降等一系列臨床癥狀。高膽紅素癥指總膽紅素（TBIL）＞51 μmol/L，高轉氨酶血癥指ALT＞200 IU/mL、AST＞200 IU/mL。

1.2.2.2 療效評估：依據改良實體瘤評價標準（mRecist）及RECICL version 5標準評估腫瘤完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、腫瘤進展（PD）、疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）［9-10］。PD指無法繼續聯合治療或聯合治療不再獲益，包括肝內腫瘤病灶較基線增大超過50%、肝功能惡化至Child-Pugh C級、腫瘤侵犯門靜脈主干或下腔靜脈及肝外轉移，還包括JSH定義的TACE失敗/抵抗（JSH-LCSGJ criteria 2014 update）［4］。DCR的定義為CR、PR、SD之和。PFS指從接受聯合治療開始至腫瘤進展或任何原因引起死亡的時間。OS指患者從聯合治療開始至末次隨訪時間或任何原因致患者死亡的時間。

1.3 統計學方法

所有結果數據均采用SPSS 23.0（SPSS，Chicago，IL，USA）進行統計學分析。無進展生存時間及總生存時間以中位數表示，研究結果百分數均計算95%CI。

2 結果

2.1 一般患者臨床資料

患者詳細臨床資料及腫瘤特征如表1所示。16例患者均為BCLC C期，其中CNLCⅢa10例，CNLCⅢb6例。JSH-LCSGJ共識腫瘤直徑＞4 cm及、瘤個數＞7個及腫瘤散發于左右肝葉均提示TACE療效均欠佳。腫瘤侵犯門靜脈共10例，其中累及門靜脈主干5例，僅累及右側門靜脈3例，僅累及左側門靜脈2例。腫瘤累及下腔靜脈2例，僅累及肝靜脈3例。9例患者合并肝外轉移，其中合并肺轉移5例，合并腹腔內淋巴結轉移3例，合并腹腔內轉移1例。截至最后一次隨訪16例患者行TACE手術共39例/次，1次TACE 3例（18.8%）、2次TACE 7例（43.7%）、3次TACE 3例（18.8%）、4次TACE 2例（12.5%）、5次TACE 1例（6.2%）。

表1 患者一般臨床資料及腫瘤特征 n

2.2 聯合治療相關不良事件

16例患者聯合治療后相關并發癥具體如表2。16例（100%）患者首次TACE治療后均出現TACE栓塞后綜合征，13例（81.25%）出現術后ALT、AST升高，經對支持治療好均好轉。1例患者TACE術后出現肝膿腫，后行經皮肝膿腫穿刺引流后好轉。聯合治療過程中14（87.5%，95%CI，69.3%～100%）例出現靶向藥及PD-1相關不良事件，其中1例患者出現少見的免疫性垂體炎，乏力明顯，經甲強龍逐步遞減治療后好轉，各項指標均正常。6例（37.5%，95%CI，10.9%～64.1%）出現3級嚴重不良事件，包括2例（12.5%，95%CI，0～30.7%）手足綜合征，3例（18.75%，95%CI，0～40.2%）嚴重腹瀉和1例（6.25%，95%CI，0～19.6%）免疫性肺炎，經臨床對癥支持治療后均好轉。所有患者均未出現4、5級嚴重不良事件及導致患者死亡的嚴重不良反應。

表2 16例患者聯合治療過程中相關不良事件 n（%）

2.3 聯合治療腫瘤反應及預后

16例患者中位隨訪時間11個月（3～24個月）。2例（12.5%，95%CI，0～30.7%）達到CR（圖1），10例（62.5%，95%CI，35.9%～89.1%）PR，2例（12.5%，95%CI，0～30.7%）SD，14例（87.5%，95%CI，69.3%～100%）患者聯合治療3個月后復查達到DCR（表3）。中位PFS長達9個月（95%CI，5.58～13.29），中位OS 12個月（95%CI，9.0～16.1個月）（表3）。截至末次隨訪3例（18.8%）患者死亡，1例聯合治療6個月后腫瘤進展，再次行TACE治療后出現肝膿腫，遂停止聯合治療，后腫瘤全身多發轉移致多臟器功能衰竭死亡。2例（12.5%，95%CI，0～30.7%）聯合治療無效，腫瘤迅速進展致肝功能衰竭死亡。

圖1 TACE聯合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療HCC伴肺轉移前后對比

表3 患者聯合治療預后

3 討論

TACE已成為不可切除中晚期HCC的最佳治療方案，其在阻斷腫瘤血供的同時還于瘤體內聚集高濃度的化療藥，最大限度地殺滅腫瘤細 胞［1，3］。HCC多次TACE治療后隨著原供血血管閉塞、側支毛細血管生長及腫瘤細胞對化療藥物的耐受，腫瘤即進入TACE耐受或TACE失敗期［4］。HCC伴肝內多發轉移，特別是腫瘤位于肝左右葉時，TACE可能損傷無腫瘤肝組織致肝功能損傷，甚至因大面積肝組織缺血致肝功能衰竭死亡［4］。腫瘤個數4～6、7～10和＞10個時，TACE無效率分別達到23%、32%和42%，因此當TACE療效不佳、腫瘤多發或合并肝外轉移時，則需及時調整治療 方 案［2，11］。

TACE可導致栓塞組織細胞缺血缺氧，刺激殘存病中的VEGF表達，從而促使腫瘤血管再生并導致腫瘤復發和轉移［4-5］。有效抑制腫瘤區血管新生即可抑制腫瘤細胞的生長及減少腫瘤轉移發生率，因此TACE聯合靶向藥理論上不僅可有效抑制腫瘤生長，還可有效防止HCC肝內或肝外轉移［5，12］。目前臨床上治療HCC抗血管生成靶向藥物主要有索拉非尼、侖伐替尼、阿帕替尼、瑞戈非尼、卡博替尼及克唑替尼等［5］。肝臟的長期慢性炎性反應可上調PD-1受體，促進免疫細胞自發凋亡而誘導HCC的發生與發展，因此免疫治療被認為是HCC治療的新方向［13］。目前用于HCC的PD-1抑制劑主要包括nivolumab、pembrolizumab、bevacizumab、卡瑞利珠單抗等［5，13］。雖然PD-1免疫治療在HCC的治療中己顯示出良好療效，但單用時有效率仍不足20%［5］。一項pembrolizumab聯合lenvatinib治療HCC的研究結果顯示靶向藥聯合PD-1療效要優于單一用藥［14］，TACE聯合靶向藥及PD-1將成為不可切除HCC的治療新趨勢。

雖然靶向藥及PD-1的出現給不可切除HCC帶來了新的希望，但兩種藥物的不良反應也受到臨床關注，因此TACE聯合靶向藥及PD-1聯合治療的并發癥也需進一步深入研究［13］。一項卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕尼治療晚期肝細胞癌及胃癌的Ⅰ期臨床研究中，出現27例次3級治療相關不良事件，但僅1例患者因膽紅素升高而停止治療，所有患者均無治療相關的不良事件，且無患者出現血管內皮增生癥［7］。另外一項研究PD-（L）1聯合osimertinib治療肺癌的研究中，41例患者僅有6（95%CI 7%～29%）例出現3～4級不良事件，其中只有1例4級肝炎，且對癥治療后均好轉出院［15］。說明靶向藥聯合PD-1治療HCC還是相對較安全的。本研究中僅1例患者TACE后出現肝膿腫3級不良事件，穿刺引流后好轉。聯合治療過程中僅6例（37.5%，95%CI 10.9%～64.1%）出現卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕尼治療相關3級不良事件，所有患者均未出現4、5級不良事件。說明TACE聯合卡瑞利珠單抗及甲磺酸阿帕尼治療HCC嚴重不良事件發生率低，安全性可靠。

Park等［16］研 究TACE聯 合 索 拉 菲 尼 治 療 不 可切除HCC，6個月腫瘤無進展率高達52%，腫瘤中位無進展時間長達7.1個月，且患者無明顯嚴重不良事件。陳成等［17］meta分析TACE聯合阿帕替尼治療HCC疾病客觀緩解率及疾病控制率明顯高于單純TACE，且患者6個月、12個月生存期聯合治療明顯優于單純TACE組。Zhu等［14］研究pembrolizumab治療靶向藥失敗的HCC，腫瘤客觀緩解率18%，其中1例患者達到CR，DCR也高達44%。Xu等［7］開展的一項卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕尼治療不可手術消化道腫瘤的研究，晚期肝癌的PR高達50%［9］。鑒于上述靶向藥及PD-（L）1在HCC治療中的價值，本研究即開展了TACE聯合卡瑞利珠單抗及甲磺酸阿帕尼的探索性研究。14例（87.5%，95%CI 69.3%～100%）患者聯合治療3個月后達到DCR，說明對于晚期HCC患者聯合治療可有效提高患者的腫瘤控制率。值得一提的是2例HCC伴肺轉移患者達到CR，肝內腫瘤及雙肺轉移瘤均完全消失，聯合治療為HCC伴全身多發轉移患者提供了根治的希望。本研究中16例患者均為BCLC C期及CNLCⅢ期，治療困難且預后不佳，但中位PFS高達9個月（95%CI 5.58～13.29個月）及中位OS高達12個月（95%CI 9.04～16.09），說明TACE聯合靶向藥及PD-1可有效延長患者生存期，使患者生存獲益。但我們觀察到患者中位OS較中位PFS僅延長3個月，我們的研究中2例未獲得DCR患者即因腫瘤短期內進展致肝功能衰竭死亡，可能為HCC患者一旦TACE聯合靶向藥及PD-1治療失敗后，很難提供其他有效的治療方案，腫瘤即迅速進展致患者死亡。

本研究也有一定的局限性，首先樣本量較小，不排除數據結果的偏倚。其次隨訪時間較短，大部分患者OS未觀察到終點事件，我們預期如進一步延長患者隨訪時間，中位OS可能會進一步延長。再次本研究為單樣本觀察，缺乏相應的對照組，實驗結果說服力有待進一步提高。我們參與了騰皋軍教授牽頭的課題“TACE聯合卡瑞利珠單抗和甲磺酸阿帕替尼對比TACE治療中晚期肝癌的隨機對照、開放、多中心臨床研究”，將會為HCC聯合治療獲取更為可靠的循證依據。

綜上所述，TACE聯合卡瑞利珠單抗及甲磺酸阿帕尼治療晚期HCC嚴重不良事件發生率低，腫瘤控制率較高，可有效延長患者生存期，值得進一步研究及臨床推廣。