維生素D與促性腺激素釋放激素類似物聯合治療特發性中樞性性早熟的效果及安全性分析

毛靜媛，李 明，潘 聰，杜滿興，王運平

(廣東省中山市人民醫院普通兒科，廣東 中山 528400)

特發性中樞性性早熟是不存在顯著器質性病變而出現的內外生殖器發育及第二性征的性早熟癥狀；其患兒會出現骨齡超前，骨骼生長加速等現象，但其生長期會縮短，從而影響患兒的最終身高[1]。同時，第二性征發育也會給患兒的成長造成較大影響。目前臨床上常采用促性腺激素釋放激素類似物進行特發性中樞性性早熟治療，近年研究發現，該類患兒的維生素D水平普遍較低，所以有學者提出可以在促性腺激素釋放激素類似物治療的基礎上加用維生素D治療，以改善治療效果[2]。為了探討該聯合用藥的效果及安全性，本研究選擇了我院收治的80例特發性中樞性性早熟患兒進行了研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已經醫院倫理委員會批準，將我院2018年6月-2020年4月收治的80例特發性中樞性性早熟患兒隨機分為對照組和觀察組，各40例，對照組男8例，女32例，年齡9～11歲，平均(10.35±0.58)歲；觀察組男9例，女31例，年齡9～11歲，平均(10.46±0.49)歲。兩組患兒的基線資料差異不大(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選標準

(1)納入標準：①均符合《中樞性性早熟診斷與治療共識》(2015版)[3]中關于特發性中樞性性早熟的診斷標準：第二性征提前出現，線性生長加速，骨齡比實際年齡大1歲以上，HPGA(下丘腦-垂體-性腺軸)功能啟動；②符合GnRHa(促性腺激素釋放激素激動劑)治療指征；③臨床資料完整，可進行隨訪追蹤；④患兒家屬均知曉研究內容，并自愿簽字同意研究。(2)排除標準：①靶身高低于同性同齡正常兒童2個標準差；②有家族性矮小史；③合并嚴重心肺功能障礙，血液系統疾病或生長激素缺乏；④對研究所用藥物不耐受；⑤非自愿參與研究。

1.3 方法

(1)對照組采用促性腺激素釋放激素類似物治療，肌注注射用醋酸曲普瑞林(達菲林)(生產企業：法國IPSEN PHARMA BIOTECH-Sigens，進口藥品注冊證號：H20140298，規格：3.75mg)，首次劑量100μg/kg，最大劑量3.75mg/次，維持量80μg/kg，28d/次，持續治療6個月。(2)觀察組在對照組的基礎上聯合維生素D治療，其達菲林用法用量同對照組，維生素D滴劑[生產企業：國藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司，批準文號：國藥準字H35021450，規格：每粒含維生素D 400單位]，用量按照患者維生素D水平確定，如果維生素D水平低于37.5nmol/L，則800U/d口服；如果維生素D水平高于或等于50nmol/L，但低于250nmol/L，則400U/d口服；如果維生素D水平高于或等于250nmol/L，則不超過400U/d口服，持續治療1年。

1.4 評價指標

(1)治療前后分別依據骨齡評定手冊[4]對患兒的骨齡進行測定，并通過Payley-Pinneau法預測成年身高(PAH)，同時，計算患兒的身高標準差分值(HtSDSBA),HtSDSBA=(測量身高-同齡平均身高)/同齡身高標準差。(2)治療前后分別抽取患兒空腹外周血分離血清后，采用化學發光法檢測LH(黃體生成素)、FSH(卵泡刺激素)以及E2(雌二醇)水平。(3)統計并比較兩組的不良反應發生情況，比如皮膚紅斑、輕度炎癥、局部疼痛等。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 兩組患兒治療前后身體指標比較

治療前，兩組的骨齡、PAH及HtSDSBA指標無明顯差異(P>0.05)；治療后，除骨齡差異不大(P>0.05)外，其與指標均高于治療前(P<0.05)，而且觀察組的三項指標均優于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒治療前后身體指標比較

2.2 兩組患兒治療前后體內性激素水平比較

治療前，兩組的LH、FSH、E2指標無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組的上述指標均低于對照組，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后體內性激素水平比較

2.3 兩組患兒不良反應發生率比較

觀察組的不良反應發生率稍低于對照組(10.00%vs15.00%)，但差異不明顯(P>0.05)，見表3。

3 討論

目前，臨床普遍認為特發性中樞性性早熟是由于下丘腦過早分泌并釋放促性腺激素釋放激素，導致垂體分泌促性腺激素被激活，性腺發育異常所致。所以，特發性中樞性性早熟的治療關鍵是降低患兒性激素水平，改善患兒最終成年身高，讓患兒的身心狀態恢復到其年齡該有的狀態。促性腺激素釋放激素類似物是臨床首選的特發性中樞性性早熟治療藥物，可以有效控制垂體性腺激素的分泌，本研究所用的達菲林主要成分為醋酸曲普瑞林，其藥效是天然促性腺激素釋放激素類似物的15～200倍，因其具有更好的治療效果，成為臨床常用藥物[5]。維生素D是人體內固醇類衍生物，近年來，研究發現，特發性中樞性性早熟患兒的維生素D水平普遍低于正常兒童，所以臨床治療提出可以通過補充維生素D來改善該病的治療效果[6]。

本研究結果顯示：治療后，除骨齡差異不大(P>0.05)外，兩組的PAH及HtSDSBA指標均高于治療前(P<0.05)，且觀察組的骨齡、PAH及HtSDSBA指標均優于對照組(P<0.05)。高宇[7]等人的研究結果顯示：特發性中樞性性早熟女童采用促性腺激素釋放激素類似物聯合重組人生長激素治療具有較好的安全性和有效性。這提示促性腺激素釋放激素類似物聯合用藥治療特發性中樞性性早熟具有較好的療效，這是因為：促性腺激素釋放激素類似物可以持續對垂體中的GnRH受體產生作用，控制FSH和LH分泌，抑制HPG功能，進而延長骨齡成熟和骨生長時間，避免骨骺過早融合，以此改善最終身高。同時，治療后，兩組的LH、FSH、E2指標均低于對照組，且觀察組低于對照組(P<0.05)。張榮華[8]等人的研究結果顯示：相比單一曲普瑞林治療，采用維生素D聯合曲普瑞林治療性早熟女童可以更好的降低患兒血清性激素水平。這說明，維生素D聯合促性腺激素釋放激素類似物治療特發性中樞性性早熟，可以更好的降低患兒性激素水平，治療效果更好。此外，兩組不良反應發生情況比較顯示：觀察組的不良反應發生率稍低于對照組(10.00%vs15.00%)，但差異不明顯(P>0.05)。這說明兩種治療方式的不良反應發生率相似，聯合用藥不會增加不良反應，安全性較高。

綜上所述：特發性中樞性性早熟采用維生素D與促性腺激素釋放激素類似物聯合治療的效果顯著，可以有效改善身體指標，降低體內性激素，且安全性較高。