血清CA9 表達對厄洛替尼聯合貝伐珠單抗治療表皮生長因子受體敏感突變型非小細胞肺癌腦轉移的預后價值

冷朝輝，楊小光，魏淑飛，陳文彬，歐陽良良

九江學院附屬醫院，江西 九江 332000

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌80%的比例［1］。遠處轉移被視作NSCLC 預后不夠理想的一個關鍵性因素，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）能夠有效地延長患者的生存期和改善生活質量［2］。最近幾年的臨床學研究成果證實，血清人碳酸酐酶9（CA9）表達對于界定NSCLC 的發病情況、反應診治狀況和患者的預后情況均凸顯出不小的價值。本實驗分析厄洛替尼聯合貝伐珠單抗診治EGFR 敏感突變型NSCLC 腦轉移30 例血清CA9 表達的臨床意義。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般性資料

選取九江學院附屬醫院2019 年1 月至2019 年8 月收治的EGFR 突變型NSCLC 腦轉移患者30 例，隨機分成實驗組和對照組各15 例，其中，實驗組男8 例，女7 例，年齡（57.22±4.75）歲，腦轉移灶數目：單發7 例，多發8 例；對照組男9 例，女6 例，年齡為（58.12±4.86）歲，腦轉移灶數目：單發8 例，多發7 例。兩組患者在性別、年齡、腦轉移灶數目等一般性資料方面差異無統計學意義（P>0.05），實驗研究具有可比性。本研究符合醫學倫理原則要求。

1.2 入選標準

納入標準：（1）通過病理學測試，腦部MRI或者CT 展開診治；（2）經由基因測試后確定屬于EGFR 基因突變；（3）年齡范圍45～75 歲；（4）患者或近親屬知情并簽署知情同意書。排除標準：（1）合并其他部位轉移的患者；（2）臨床學方面的信息并不完善。

1.3 方法

所有患者都實施全腦式放療方法，腫瘤的放療劑量為30 Gy/10 f，且同時口服鹽酸厄洛替尼片（Roche Registration Limited，國藥準字J20170030，規格：150 mg）展開治療，0.15 g/次，1 次/d，放療結束之后繼續服用。其中，實驗組在對照組的基礎上聯合貝伐珠單抗注射液（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字S20200013，規格：100 mg/支）展開治療，1 次/3 周，7.5 mg/kg，具體輸注的速率數值根據患者的耐受性展開，第一次靜脈所輸注的時間平均保持在1.5 h。

1.4 評估標準和觀測指標

在實驗之后，通過兩組患者體內血清CA9 的表達情況來分析患者預后的情況。EGFR 敏感突變型的診斷標準為《非小細胞肺癌血液 EGFR 基因突變檢測中國專家共識》加以確定，即任何測試位點外顯子出現突變后即能夠確診為EGFR 基因發生突變。NSCLC 腦轉移診斷標準為《中國肺癌腦轉移診治專家共識（2017 年版）》，即基于MRI 對患者的頭顱進行平掃之后發現典型性的腦轉移瘤，且T1 出現中低以及T2 發生中高程度的異常信號情況，病灶四周出現水腫，對掃描進行強化處理之后會出現癥狀的增強現象。同時，患者預后情況依據《核醫學名詞》（第一版）中有關實體瘤治療效果評估標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECISTI）對患者的治療效果展開評估，且針對患者腦轉移病灶展開治療效果的評估，分為如下的幾個檔次［3］：（1）完全緩解（CR）；（2）部分緩解（PR）；（3）穩定（SD）；（4）進展（PD）。其中，客觀有效率用RR（response rate）表示，其值為CR和PR 二者數據之和；疾病控制率用DCR（disease control rate）表示，其值為CR、PR 與SD 三者的數據之和。不良反應根據WHO 所確立等級區分標準，主要的區分度范圍在0～Ⅳ度之間。無進展生存時間（progression-free survival，PFS）的涵義界定如下：患者開始放療和靶向診治的第1 日起至病癥進展的一段時間。至于總生存期（overall survival，OS）的涵義界定如下［4］：患者開始放療和靶向診治的第1日起訖病亡或是最后一次隨訪對應的時間。放療時間為14 d、28 d，放療完成之際以及放療之后的1個月、3 個月和其后的每3 個月基于患者的病癥展開復查，主要的指標是血清腫瘤標志物、血常規、肝腎功能、胸片或者胸部CT、腦CT 或者MR、腹部的B 超或者CT、掃描周身同位素骨或者PETCT，評估診治的效果和不良反應，如果患者發生了新的病癥或者是原有的病癥加劇時應隨時進行復查［5］。對患者加以隨訪，隨訪的時間為1 年，最后一次隨訪時間為2020 年12 月30 日。觀測兩組患者的中位無進展的生存期以及中位的總生存期。

1.5 統計學方法

通過SPSS 22.00 軟件對實驗的數據展開整理和研究。計量數據以表示，采用t檢驗；計數數據以例（%）表示，采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清CA9 的表達

根據本次實驗的結果可知，實驗組患者體內血清CA9 蛋白的表達抑制效率是（75.02±5.12）%，對照組患者體內血清CA9 蛋白的表達抑制效率是（41.91±3.41）%，（t=11.031，P<0.05），差異有統計學意義。

2.2 臨床有效率

實驗組患者RR 與DCR 數值依次是73.33%與93.33%，對照組患者RR 與DCR 數值依次是20.00%與73.33%，實驗組患者的RR 與DCR 超出對照組患者，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 不同組別臨床有效率對比［例（%）］

2.3 生存狀況

實驗組患者中位無進展生存時間為14 個月，對照組中位無進展生存時間為10 個月；實驗組患者的無進展生存率93.33%超出對照組患者66.67%，差異有統計學意義（χ2=7.121，P=0.011）。

3 討論

肺癌在全球領域中屬于一種發病率很高的惡性腫瘤，對人們的生命健康產生了不小的威脅［6］。臨床的研究成果表明，EGFR-TKI 聯合放射式診治效果顯著。當下醫學界認為，EGFR-TKI 結合實時放療診治晚期NSCLC 能否明顯地增強治療的效果依舊存在著盲區［7］。CA9 是當下癌癥領域的一個分析基因的焦點，此基因處在P13K/AKT/MTOR 通路對應的下游序列，且和VHL 基因對應的表達類產物pVHL 與HIF-α 之間存在著內在的關聯性［8］。研究結果表明，CA9 的主要構成成分為基于酸性氨基酸所形成的跨膜糖蛋白，其最早發現于和腫瘤有關的Hela 細胞內。表達產物是碳酸酐酶-9（CAIX）［9-10］。CAIX 屬于一類通過酸性的氨基酸所構成的跨膜糖蛋白，不少包括NSCLC 在內的癌癥類型中均分布著VHL 基因所介導和表達功能的酶，能夠被當作診治性組織源性的一種標志物，通過HIF 轉錄復合體產生介導的作用，于癌癥細胞內通過VHL 基因失去活性的方式而表達出上調的性能［11］。血清CA9 的表達被視作診治NSCLC 等癌癥類型的一種最具有效果的分子標志物。

根據IPASS 的相關研究結果表明，就EGFR 基因突變對應的肺腺癌晚期（Ⅲb/Ⅳ）而言，吉非替尼一線治療的有效率大概是71%，中位PFS 約為9 個月，主要的不良癥狀包括腹瀉、皮疹（產生的概率依次是47.1%、66.1%，且集中在Ⅰ～Ⅱ度范圍），間質型肺炎的產生率大概在2.6%［12］。根據日本所展開的NEJGSG002 臨床Ⅲ期的相關研究結果表明，EGFR 基因突變末期NSCLC 病人，其中，Ⅲb 期和Ⅳ期的比值是24%∶76%，非腺癌和腺癌患者的比值是7%∶92%，吉非替尼一線診治的有效率大概是75%，中位PFS 是10.5 個月［13］。在本次試驗中，實驗組患者中位無進展生存時間為14 個月，對照組中位無進展生存時間為10 個月；實驗組患者的無進展生存率為93.33%，觀察組患者的無進展生存率為66.67%。和以上的文獻資料報道的數據結果比較來看，此次實驗中全部的病人都處于Ⅳ期，非腺癌患者的統計并未進行，但是從獲得的治療效果來看，和文獻資料的報道情況相差不大。NSCLC在晚期時借助于吉非替尼展開診治后，和Ⅳ期相比，Ⅲb 組的PFS 要更長些。有學者通過實驗分析后，發現病理種類在診治EGFR -TKI 時所起到的療效、有效率和遠期的生存率等指標都會產生明顯的影響，且腺癌到達的效果又顯著地比非腺癌治療的效果更佳［14］。貝伐珠單抗屬于單克隆的抗體，能夠抑制患者體內血管中內皮生長因子發生效用，且一般應用在診治各種轉移類的癌癥之中［15］。另外，貝伐珠單抗所涉及的藥代動力學的相關參數均基于對血清全部貝伐珠單抗的含量指標展開評價的，換而言之，其測試手段無法區別游離狀態的貝伐珠單抗與和VEGF 發生結合效應的貝伐珠單抗［16］。貝伐珠單抗藥代動力學的相關數據源自10 余項在實體瘤病人中展開的研究。當劑量的范疇處于1～10 mg/kg 時，貝伐珠單抗的藥代動力學外顯出線性的特點。在本次實驗中，實驗組患者由于同時使用了厄洛替尼和貝伐珠單抗藥物，其治療效果顯著優于僅僅服用厄洛替尼所到達的療效［17］。

不少專家學者已在分析多類腫瘤的過程中研究了血清CA9 表達的狀況，指出其和患者預后情況存在著內在的關聯性，即轉移性NSCLC 內CA9 表達水平顯著地超出沒有發生轉移的NSCLC；在沒有發生轉移現象的腫瘤組中，CA9 出現高表達的生存率顯著地比低表達組要低［18］。本次實驗的結果和以往學術界的研究結論大體一致，即實驗組體內血清CA9 蛋白的表達抑制效果更佳，RR、DCR 以及無進展生存率都更高（P<0.05）。

血清CA9 表達在厄洛替尼聯合貝伐珠單抗治療EGFR 敏感突變型NSCLC 腦轉移中具有良好的療效，凸顯出較高的預后價值，值得臨床推廣使用。