精神分裂癥90 例利培酮血藥濃度變化及其影響因素分析

程振宇

鄭州市第一人民醫院，鄭州 450004

精神分裂癥多發病于青壯年，患者一般出現思維障礙、情感行動不協調、社會適應能力下降等［1］。臨床上一般采用口服利培酮片作為常規藥物治療，對精神分裂陰性癥狀和陽性癥狀均有較好的療效［2］，其在肝內主要經細胞色素P4502D6酶代謝為9-羥基利培酮（與母藥發揮同樣的藥理作用），但在體內代謝過程有差異，血藥濃度因此有較大差異，因此醫學上同時監測利培酮及其代謝物9-羥基利培酮的穩態谷血藥濃度進行綜合分析［3］。本研究對90 例患者的血藥濃度報告進行分析，初步探討影響其濃度變化的相關因素，旨在為臨床安全合理用藥提供參考，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 基礎資料

選擇鄭州市第一人民醫院2017 年12 月至2019 年12 月收治的90 例精神分裂患者為研究對象，其中男性患者48 例，女性患者42 例。年齡（35.85±12.45）歲，年齡范圍15～70 歲。住院天數（45.36±3.65）d，住院天數范圍30～90 d。本研究符合醫學倫理原則要求。

1.2 診斷標準

根據精神分裂癥診斷標準［4］：（1）出現幻覺、妄想、思維紊亂以及個人感受、沖動不受自我控制；（2）言語缺乏、情感縮窄、意志活動不足、社會性減退；（3）出現不同程度的抑郁情緒；（4）情緒不穩定、易狂躁；（5）精神運動遲滯或者增加；（6）有較嚴重的認知障礙。

1.3 入選標準

納入標準：（1）年齡范圍為15～70 歲；（2）符合上述診斷標準；（3）患者近親屬均知情同意，并簽署同意書。排除標準：（1）藥物濫用者；（2）不配合者；（3）哺乳期、妊娠期者；（4）未完全獲取臨床資料者；（5）有嚴重的心腦血管及肝腎功能疾病者；（6）無利培酮服藥史。

1.4 脫落與剔除標準

（1）失訪者；（2）中途自行退出研究者；（3）研究期間出現嚴重疾病或不良事件者。

1.5 方法

患者口服日劑量1～6 mg，持續服藥4 周。利培酮片（普通片）產自西安楊森制藥有限公司，2 mg/ 片，國藥準字H20 010310；利培酮口崩片，產自齊魯制藥有限公司，2 mg/片，國藥準字H20070320。待血藥濃度達到穩態，再次服藥前空腹采血4 mL 置于抗凝管中，以轉速3 000 r/min、半徑16 cm 離心血樣，吸取上層血漿400 μL，向血漿中加入乙腈1 mL，渦旋1 min，4 ℃下以轉速14 000 r/min、半徑16 cm 離心10 min，取上清液500 μL 進樣。用全自動二維液相色譜系統（湖南德米特儀器有限公司，型號：FLC-2701）進行利培酮血藥濃度檢測，收集所有檢測報告進行分析。

1.6 統計學方法

由SPSS 21.0 軟件處理，正態分布數據以表示，非正態分布數據采用中位數（四分位數間距）表示，采用非參數秩和檢驗。采用Pearson 相關性分析法檢驗日劑量與血藥濃度變化的關系。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血藥濃度分布情況

患者服用利培酮后，血藥濃度具體分布情況如下：血藥濃度范圍分布最多的是在45～60 ng/mL，占總數的24.44%，分布最少的是>120 ng/mL 范圍，僅占3.33%，見表1。

2.2 年齡對血藥濃度的影響

不同年齡段血藥濃度不同，由表2 可知，隨著年齡的增長，血藥濃度越高，<40 歲患者的血藥濃度最低，其中位值為35.10 ng/mL，>60 歲患者的血液濃度最高，其中位值為58.40 ng/mL。通過非參數秩和檢驗分析比較各年齡段之間患者的血藥濃度有統計學意義（Z=7.84，P<0.01），其中<40 歲與40～60 歲比較差異有統計學意義（Z=4.63，P<0.05），<40 歲與>60 歲比較差異有統計學意義（Z=4.03，P<0.05）。

表2 不同年齡段血藥濃度的分布情況［M（P25，P75）］

2.3 性別對血藥濃度的影響

由表3 可知，男性患者的血藥濃度中位值為45.10 ng/mL，略高于女性患者的血藥濃度。通過非參數秩和檢驗分析不同性別患者血藥濃度范圍無統計學意義（P=0.675）。

表3 不同性別血藥濃度的分布情況［M（P25，P75）］

2.4 日劑量對血藥濃度的影響

90 例患者中，服用3 mg 日劑量的患者最多，有25 例，占總數的27.78%。通過Pearson 相關性分析得出，患者血藥濃度與日劑量呈線性關系（r=0.75，P=0.014），見表4。

表4 不同日劑量對血藥濃度的影響［M（P25，P75）］

2.5 藥物劑型對血藥濃度的影響

由表5 可知，服用普通片患者的血藥濃度平均值為48.23 ng/mL，略高于服用口崩片的患者。通過非參數秩和檢驗分析不同藥物劑型對血藥濃度范圍無影響（P=0.865）。

表5 不同藥物劑型對血藥濃度的影響［M（P25，P75）］

3 討論

精神分裂癥是常見的一種精神疾病，患者的思想、行為、自我判斷能力發生改變，因此給患者的生活質量帶來很大的影響，臨床上一般采用藥物進行常規治療。利培酮作為常見的抗精神藥物，其療效得到了患者和醫生的肯定［5］，其在肝內經細胞色素P4502D6 酶代謝為9-羥基利培酮，具有與母藥相同的藥理活性，因此，服用利培酮的患者應同時測定利培酮和9-羥基利培酮的血藥濃度。根據神經精神藥理學與藥物精神病學協會（AGNP）制定的用藥指南［6］，總利培酮血藥濃度安全范圍為20～60 ng/mL，警戒濃度為120 ng/mL，本研究中，血藥濃度在安全范圍內共有57 例，占總數的63.33%。

由于利培酮治療窗較窄，代謝過程因人而異，血藥濃度差異較大。為進一步探究引起利培酮血藥濃度變化的因素，本研究在對90 例患者的血藥濃度檢測結果進行分析后發現，血藥濃度隨著患者年齡的增加而升高，各年齡段患者血藥濃度差異有統計學意義（P<0.05），這可能與不同年齡段的人藥代動力學特點有關，年齡越大，肝血流量越少，肝內各種代謝酶活性降低，故清除藥物能力減慢。另外隨著年齡增長，腎血流量減少，腎小球濾過率下降，使得腎清除藥物能力降低，代謝藥物所需的時間增多，利培酮血藥濃度隨之增加，提示老年人應適當減少服藥量；在分析性別、劑型與血藥濃度的相關性時，本研究顯示上述因素與利培酮血藥濃度并無明顯聯系（P>0.05），這一結果與盧浩揚等［7］的研究結果類似，研究者建議，應擴大樣本量深入研究；關于血藥濃度與日劑量的關系，研究顯示呈線性關系，與賈曉妮等［8］的研究結果相似，但也有個體差異，因此不能以日劑量多少來判斷血藥濃度高低，應實時監測血藥濃度，參考目標濃度范圍判斷是否需要調整給藥量。

綜上所述，利培酮在治療精神分裂癥中，個體差異較大，受患者年齡和日劑量的影響較明顯，而患者性別和藥物劑型對血藥濃度無明顯影響。因此在臨床用藥中，要實時監測患者血藥濃度，合理調整用藥量。由于在本研究中樣本量較少，在以后的研究中，需加大樣本量，且對引起血藥濃度變化的具體機制應進行深入探討。