先兆流產患者孕早期血清孕酮、雌二醇和尿I-HCG/HCGRP變化及其妊娠結局影響因素分析

薛 楠，黃 魯，鄭桂香，李 婷

先兆流產是妊娠期常見病理情況之一，多見于孕3個月內，以停經后腹痛伴陰道出血為主要臨床表現[1-2]。早期確診先兆流產有利于篩查難免流產患者及給予針對性治療使妊娠繼續，但現臨床上準確評估先兆流產妊娠結局非常困難，相關實驗室和影像學等指標均存在敏感度和特異度較低等問題，故尋求新的指標成為臨床關注的焦點[3-4]。

有文獻報道，血清人絨毛膜促性腺激素(human chorionie gonadotropin， HCG)、孕酮和雌二醇這3種激素在早期診斷先兆流產中發揮著重要作用[5]。另外，有研究顯示，先兆流產轉歸為難免流產或稽留流產的妊娠婦女中存在完整型人絨毛膜促性腺激素(intact human chorionie gonadotropin， I-HCG)/人絨毛膜促性腺激素相關蛋白(human chorionic gonadotropin related protein， HCGRP)異常，測定I-HCG/HCGRP或許對先兆流產孕婦妊娠結局有一定預測價值[6]。本研究探討先兆流產患者孕早期血清孕酮、雌二醇和尿I-HCG/HCGRP變化并分析其妊娠結局影響因素，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年1月—2020年5月首都醫科大學附屬北京同仁醫院收治的符合納入及排除標準的先兆流產98例的臨床資料，按照孕12周超聲檢查妊娠結局將其分為正常妊娠組(60例)和難免流產組(38例)兩組。正常妊娠組年齡22～40(27.85±8.63)歲；難免流產組年齡24～40(27.93±8.65)歲。兩組年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

1.2納入及排除標準 納入標準：①符合先兆流產診斷標準[7]，a.存在早孕反應且停經42～72 d；b.臨床表現為陰道出血伴腰酸痛或小腹墜痛感；c.婦科檢查宮頸口未開，子宮體軟，且尿妊娠試驗陽性。②皆為自然受孕，超聲檢查均顯示宮內單活胎。③臨床資料完整且真實。④患者和(或)其家屬簽署相關知情同意書。排除標準：①外陰、陰道和宮頸病變引起的陰道出血者；②合并嚴重心臟、腎臟、肝臟及血液、內分泌系統疾病者；③合并宮頸功能不全者；④多胎妊娠及通過輔助生育技術妊娠者；⑤合并卵巢腫瘤、子宮肌瘤和子宮內膜息肉等病變者。

1.3研究方法

1.3.1孕酮和雌二醇檢測：采集所有患者保胎前和保胎6、9周時空腹靜脈血3 ml，離心(1800 r/min，15 min)分離血清，于-20 ℃冰箱中儲存等待檢測。使用Cobase 411全自動免疫分析儀及配套試劑(德國羅氏公司提供)，采用化學發光法對血清孕酮和雌二醇進行檢測。孕酮正常參考值[8]：孕7周(24.52±7.61)ng/ml，孕8周(28.61±7.97)ng/ml，孕9～13周(38.02±13.04)ng/ml，孕13～17周(45.53±14.07)ng/ml，孕17～21周(24.51±7.63)ng/ml，孕21～24周(110.92±35.73)ng/ml。雌二醇正常參考值[9]：789～1578 pmol/L。

1.3.2尿I-HCG/HCGRP檢測：采集所有患者保胎前和保胎6、9周時清潔中段尿，采用InExscreen檢測試劑盒(廈門侖昌碩生物科技有限公司提供)檢測尿I-HCG/HCGRP。InExscreen檢測試劑盒有A和B 2個窗口，A窗口檢測I-HCG，捕捉特異性I-HCG抗體；B窗口檢測HCGRP，具體檢測步驟嚴格按照InExscreen檢測試劑盒說明書進行。

觀察A窗口和B窗口2條測試線的強度，并記錄結果，強度用0～10表示。尿I-HCG/HCGRP檢測結果判斷：當A窗口和B窗口無顯色(A=B=0)時為尿I-HCG/HCGRP陰性;當A窗口顏色與B窗口相當或者較B窗口淺(A≤B)時為尿I-HCG/HCGRP陽性1;當A窗口顏色較B窗口深(A>B)時為尿I-HCG/HCGRP陽性2[6]。采用半定量法核對I-HCG濃度:A窗口測試線強度為0～3(尿I-HCG濃度<200 U/L)為1級；A窗口測試線強度為3～6(尿I-HCG濃度200～1000 U/L)為2級；A窗口測試線強度為6～8(尿I-HCG濃度1000～5000 U/L)為3級；A窗口測試線強度為8～10(尿I-HCG濃度5000～10 000 U/L)為4級；A窗口測試線強度為10(尿I-HCG濃度≥10 000 U/L)為5級[6]。A窗口和B窗口均出現控制線C，無測試線T出現為未懷孕，陽性1為正常懷孕，陽性2為流產、異位妊娠或高危妊娠[6]。

1.3.3妊娠結局判定標準[10]：①保胎成功：患者陰道出血停止，腰酸痛或小腹墜痛感消失，持續妊娠，復查B超可見正常胎心搏動且胎兒成長狀態好。②保胎失敗：患者陰道出血增加，腰酸痛或小腹墜痛感加重，復查B 超顯示胎心搏動消失,發展為不完全流產或完全流產。

1.4觀察指標 觀察比較兩組保胎前和保胎6、9周時血清孕酮、雌二醇水平和尿I-HCG/HCGRP，采用單因素和多因素Logistic回歸分析探討先兆流產患者妊娠結局影響因素。

2 結果

2.1血清孕酮和雌二醇比較 保胎前，兩組血清孕酮和雌二醇水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。保胎6和9周時，血清孕酮和雌二醇水平兩組均較保胎前升高，且正常妊娠組高于難免流產組；保胎9周時，血清孕酮和雌二醇水平兩組均較保胎6周時升高，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 不同妊娠結局先兆流產兩組不同時間血清孕酮和雌二醇水平比較

2.2尿I-HCG/HCGRP比較 保胎前，兩組尿I-HCG/HCGRP比較差異無統計學意義(P>0.05)。保胎6和9周時，尿I-HCG/HCGRP陽性2所占比例兩組均較保胎前降低，正常妊娠組低于難免流產組；保胎9周時，尿I-HCG/HCGRP陽性2所占比例兩組均較保胎6周時降低，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 不同妊娠結局先兆流產兩組不同時間尿I-HCG/HCGRP比較[例(%)]

2.3先兆流產患者妊娠結局影響因素單因素分析 單因素分析結果顯示，高齡妊娠、流產史、早期陰道出血、宮內大血腫(B超檢查血腫液體聚集量>30 ml)、黃體功能不全、合并陰道炎及血清孕酮異常、血清雌二醇異常、尿I-HCG/HCGRP陽性2表達為先兆流產患者妊娠結局的影響因素(P<0.05或P<0.01)，見表3。

表3 先兆流產患者妊娠結局影響因素單因素分析結果[例(%)]

2.4先兆流產患者妊娠結局影響因素多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析結果顯示，宮內大血腫、黃體功能不全及血清孕酮異常、血清雌二醇異常、尿I-HCG/HCGRP陽性2表達為影響先兆流產患者妊娠結局的獨立危險因素(P<0.05或P<0.01)，見表4。

表4 先兆流產患者妊娠結局影響因素多因素Logistic回歸分析結果

3 討論

先兆流產是妊娠期女性常見病和多發病。臨床上先兆流產的病因較多，母體因素如感染、嚴重內科疾病、內分泌異常、代謝異常、外傷、子宮畸形、子宮腫瘤、附件腫瘤和精神因素等；胎兒因素如染色體異常和受精卵種植異常等；外界因素如有毒物質接觸和免疫因素等。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，黃體功能不全為影響先兆流產患者妊娠結局的獨立危險因素。分析其原因為正常的黃體功能是胚胎著床及妊娠維持必不可少的條件，妊娠期黃體分泌的孕酮可支持子宮內膜生長，增加子宮血流和氧供應，使免疫系統轉向產生輔助反應細胞而維持胚胎生存，故黃體功能異常勢必會導致異常妊娠發生[11-12]。

先兆流產患者早期確定妊娠結局對臨床治療具有指導意義。然而，近年來大量臨床實踐發現，臨床上常采用的超聲檢查觀察卵黃囊、孕囊、胚胎出現時間及其發育速度的方法存在一定局限性[13]。有研究指出，孕酮和雌二醇等指標可反映胎兒生長發育和流產情況,是判斷先兆流產患者妊娠是否繼續的重要指標[14]。因此，本研究對先兆流產患者孕早期血清孕酮、雌二醇和尿I-HCG/HCGRP變化進行分析，探討此3項指標對先兆流產患者妊娠結局的預測價值。

孕酮是卵巢分泌的生物活性明顯的孕激素，可維持細胞內離子濃度及子宮平滑肌細胞膜通透性，并可通過抑制平滑肌興奮性促使胚胎正常生長發育[15]。血清孕酮在孕7～12周時可隨妊娠周數增加而穩步增長，妊娠黃體分泌孕酮減少可導致先兆流產。雌二醇由卵泡和黃體分泌，一般情況下女性妊娠后胎盤亦會分泌部分雌二醇。雌二醇是保證生殖系統正常發育和展現女性第二性征的重要激素，不僅可反映孕早期黃體功能及卵泡質量，還可拮抗雄激素，促進骨骼鈣鹽沉積[16]。既往有研究發現，隨著妊娠周數增加，滋養細胞分裂增生旺盛，雌二醇水平可逐漸升高以滿足胚胎正常發育需要[17]，故妊娠期雌二醇水平能夠直接反映胎盤單位功能是否良好和胎兒發育情況。本研究結果顯示，保胎前，兩組血清孕酮和雌二醇水平比較差異無統計學意義。保胎6和9周時，血清孕酮和雌二醇水平兩組均較保胎前升高，且正常妊娠組高于難免流產組；保胎9周時，血清孕酮和雌二醇水平兩組均較保胎6周時升高，差異有統計學意義。多因素Logistic回歸分析結果顯示，血清孕酮和雌二醇異常為影響先兆流產患者妊娠結局的獨立危險因素。提示血清孕酮和雌二醇水平直接影響先兆流產患者妊娠結局。

HCG是主要由合體滋養層細胞合成的一種糖蛋白激素，在妊娠過程中HCG的作用包括：①具有卵泡刺激素和黃體生成素的功能，可維持月經黃體的壽命，并使其增大成為妊娠黃體；②可吸附于滋養細胞表面，以激素屏障保護胚胎滋養層細胞不被母體淋巴細胞攻擊；③可通過舒張子宮血管和刺激新生血管形成，增加妊娠期子宮血液供應；④抑制子宮平滑肌收縮；⑤促進妊娠期滋養層細胞向合體滋養層細胞分化；⑥促進胎兒器官生長[18]。在妊娠期女性血清和尿液中存在多種HCG相關分子，除了I-HCG外，還存在5種HCGRP[19]。本研究結果顯示，保胎前，兩組尿I-HCG/HCGRP比較差異無統計學意義。保胎6和9周時，尿I-HCG/HCGRP陽性2所占比例兩組均較保胎前降低，正常妊娠組低于難免流產組；保胎9周時，尿I-HCG/HCGRP陽性2所占比例兩組均較保胎6周時降低，差異有統計學意義。多因素Logistic回歸分析結果顯示，尿I-HCG/HCGRP陽性2表達為影響先兆流產患者妊娠結局的獨立危險因素。提示尿I-HCG/HCGRP陽性2的先兆流產患者有較高的流產率，尿I-HCG/HCGRP 檢測對先兆流產患者妊娠結局有一定預測價值，與以往文獻報道相符[20]。

綜上所述，孕早期血清孕酮、雌二醇異常和尿I-HCG/HCGRP陽性2是影響先兆流產患者妊娠結局的獨立危險因素。臨床可通過監測孕早期血清孕酮、雌二醇和尿I-HCG/HCGRP動態變化預測先兆流產患者妊娠結局，以判斷是否繼續妊娠。