帶量采購中標藥品左乙拉西坦片的臨床應用評價

楊 黎 董憲喆 崔曉輝 魯 松 劉文娜 李 林 岳小林 張 蘭

1.首都醫科大學宣武醫院藥學部，北京 100053；2.遵義醫科大學藥學院，貴州遵義 563000

左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）是一種吡咯烷酮類新型廣譜抗癲癇藥，其說明書適應證為成人及4 歲以上兒童癲癇患者部分性發作的加用治療。目前的指南及相關研究表明LEV 對多種類型癲癇均有良好療效[1-3]，是應用最廣泛的抗癲癇藥物之一。

目前我國上市使用的LEV 片有比利時優時比公司生產的原研藥（開浦蘭）和8 個國內廠家生產的仿制藥，其中浙江京新藥業生產的仿制LEV（吉易克）2018 年通過國家藥品監督管理局一致性評價，并進入“4+7”帶量采購藥品目錄，于2019 年3 月23 日帶量采購政策實施起在全國11 個城市醫療機構使用。但兩者在臨床應用過程中的一致性有待研究。

本研究采用傾向評分匹配（propensity score matching，PSM）法矯正患者基線，初步探索在真實診療環境下吉易克與開浦蘭在臨床應用過程中藥物持有率、持續單藥使用率等指標的一致性，并基于這些指標間接評價療效及安全性，探索集采藥品臨床評價模式，同時為臨床合理用藥提供證據。

1 研究設計與方法

1.1 研究設計

研究分為兩個部分進行：第一部分，2019 年3 月至2020 年1 月帶量政策實施后（以下簡稱“帶量后”）吉易克對比開浦蘭進行診療行為、經濟性評估；第二部分，比較2018 年3 月至2019 年1 月帶量政策實施前（以下簡稱“帶量前”）和帶量后使用LEV 全部患者LEV 的藥物費用變化情況。

采集患者處方數據，包括性別、年齡、民族、醫保類型、癲癇診斷類型、就診日期、LEV 的用法用量、處方天數、用藥金額、其他合并用藥情況。

為減少觀察研究的偏差和混雜變量影響，對開浦蘭組和吉易克組進行更合理比較，采用PSM 法對帶量后使用開浦蘭和吉易克的患者進行組間基線校正。PSM 模型基于以下協變量：年齡、性別、醫保類型、LEV 的用法用量、癲癇診斷類型。按1∶1 最鄰近匹配和匹配容差0.1 進行匹配。

1.2 研究對象

本研究對象為首都醫科大學宣武醫院門診使用LEV 片治療各類癲癇的所有患者。

1.3 臨床應用指標

①藥物持有率（medication possession ratio，MPR）=實際用藥天數/相關治療期間；實際用藥天數（單次取藥數量×規格/每日用量）-末次取藥數量×規格/每日用量（n=治療期間取藥次數）；相關治療期間=末次取藥日期-首次取藥日期。②≥80%MPR：MPR≥80%的例數/總例數；③持續單藥使用率：持續單用LEV（未合用其他抗癲癇藥物）≥3 個月的患者數/單用LEV 總例數；④3、6、9 個月藥物持續治療率：持續LEV 治療滿3、6、9 個月的例數/總例數；⑤初診后持續使用率：初診后持續使用LEV≥3 個月的患者數/初診即用總例數；⑥持續治療劑量異常上調率：持續治療劑量異常上調例數/劑量上調總例數；日劑量超過3 g為異常上調（根據LEV 說明書及相關研究[4]，患者達最佳療效的劑量為3 g/d）；⑦換藥情況（如開浦蘭換回吉易克等各類換藥情況比例）；⑧用藥頻度（defined daily dose，DDDs）：DDDs=年消耗藥品量/DDD 值（LEV的DDD 為1.5 g），DDDs 反映藥物使用頻率，該值越大表示藥物使用頻率越高；⑨用藥日均費用（defined daily cost，DDC）：DDC=年消耗藥品總金額/DDDs，DDC 值越大表明患者經濟負擔越重[5-6]；⑩LEV 人均年費用、費用年均占比。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件對所得數據進行分析。計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗，不符合正態分布計量資料的描述以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，采用Mann-Whitney U 檢驗，計數資料采用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PSM 結果

按照1∶1 的比例成功匹配1446 對患者，納入及匹配過程見圖1。匹配后兩組基本情況比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

圖1 研究匹配流程圖

表1 PSM 前后患者基本情況比較

2.2 藥物持續治療情況比較

兩組≥80%MPR 患者比例比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。開浦蘭組持續治療3、6、9 個月患者比例、持續單藥使用率高于吉易克組（P ＜0.05）。此外，吉易克組持續治療劑量異常上調率明顯低于開浦蘭組（P ＜0.05）；兩組之間初診后持續使用率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 開浦蘭和吉易克持續治療情況分析[%（n1/n2）]

2.3 藥物更換情況

初診使用開浦蘭，后更換為吉易克并持續使用的患者占比為51.57%（131/254）；初診使用吉易克，后更換為開浦蘭并持續使用的患者占比為53.85%（14/26）；兩組比較，差異無統計學意義（χ2=0.049，P=0.825）。開浦蘭換為吉易克后再次換回開浦蘭的患者占比為25.2%（64/254），吉易克換為開浦蘭后再次換回吉易克的患者占比為23.08%（6/26），兩組比較，差異無統計學意義（χ2=0.057，P=0.812）。

2.4 經濟性

2.4.1 帶量后兩組藥品費用分析 帶量后，吉易克的使用量占LEV 總使用量的39.88%（140 467.5/352 267.5）；吉易克組日均費用低于開浦蘭組，吉易克組藥品人均年費用低于開浦蘭組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表3～4。

表3 開浦蘭和吉易克使用量和使用金額

表4 開浦蘭和吉易克人均年費用及費用年均占比[M（P25，P75）]

2.4.2 帶量前和帶量后LEV 藥物費用比較 帶量后LEV總用量較帶量前增長10.71%，LEV 金額下降10.15%，帶量后患者的DDC 值較帶量前降低；帶量后人均年費用顯著低于帶量前，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表5～6。

表5 帶量前后LEV 藥物用量及金額比較

表6 帶量前后LEV 藥物人均年費用及費用年均占比比較[M（P25，P75）]

3 討論

近年來，全球仿制藥用量迅猛增長[7]，美國仿制藥約占處方藥的90%[8]。由于仿制藥可顯著降低政府和患者負擔，大多數國家政府鼓勵使用仿制藥，并將其納入醫療保健系統[9-11]。國外已開展多項針對仿制LEV 療效及安全、患者和醫保系統經濟負擔的研究[12-15]，但國內暫無相關研究。本研究對首批帶量采購的LEV吉易克治療癲癇患者臨床應用及經濟性與原研藥開浦蘭進行了探索性比較研究。

許多慢性病患者的藥物療效及不良健康結局與患者依從性密切相關[16-17]。MPR 是藥物依從性的重要衡量指標，MPR≥80%定義為具有良好依從性，已被用于某些慢性病治療效果的間接評價[18-19]。已有研究證明，癲癇發作頻率、持續時間和患者依從性顯著相關[20-21]，藥物治療方案的持續反映了患者對藥物治療效果的認可，藥物持續使用率等指標能夠在一定程度上反映藥物的療效和安全[22-26]。

本研究結果顯示，兩組≥80%MPR 患者比例比較，差異無統計學意義（P >0.05）。開浦蘭組持續治療劑量異常上調率高于吉易克組，提示吉易克的臨床療效和安全性并不劣于開浦蘭；可能受政策實施地區、患者自身用藥習慣等因素影響，吉易克組持續治療3、6、9 個月患者比例稍低。與開浦蘭組比較，吉易克組經濟負擔顯著降低。提示吉易克具有較大的價格優勢，作為開浦蘭替代產品，可極大降低患者經濟負擔的同時提高藥物普及性。

本研究基于真實世界處方數據探索性研究慢性病的臨床治療情況，樣本量較大；同時采用PSM 盡可能減少了組間數據偏差和混雜變量影響，研究結果可信度較高。同時也存在一些局限：研究為單中心研究，數據代表性有限；因臨床實施的困難，未對患者進行隨訪追蹤，缺乏直接療效評價指標，現有指標僅能間接反映臨床療效及安全性。