銅催化噁唑硼烷氫轉移還原亞胺化合物

宋 浩, 郭良程, 王 洋, 劉亞鑫, 任小麗, 張家莉, 孫茂蘋, 周太剛,2*

(1.西南石油大學 化學化工學院，四川 成都 610500；2.西南石油大學 油氣藏地質及開發工程國家重點實驗室，四川 成都 610500；3.中石化 江漢鹽化工湖北有限公司，湖北 潛江 433100)

胺是生物活性化合物的重要骨架，廣泛用于合成藥物、農藥、染料和聚合物。如何簡單高效地合成胺一直是有機合成化學的重點。近年來，氫轉移還原由于其反應條件溫和，操作簡單，原子經濟性高，對實驗設備的要求低等優點而成為有機合成領域的熱點[1-3]。亞胺還原制備胺是一種常用的方法。傳統還原亞胺化合物通常使用NaBH4, LiAlH4和H2[4]，也可以使用貴金屬Pd、Rh等催化加氫還原[5]。催化加氫的還原方法雖然效率高，但需要使用貴金屬作為催化劑，價格昂貴且難以回收。此外，用H2作氫源存在安全隱患，對設備要求高，一般實驗室或工業生產條件下很難實現。為了使反應條件溫和且操作更方便，科學家在反應中引入硅烷、氨硼烷和水作為氫源，成功開發了氫轉移還原反應[6-7]。雖然該方法操作簡單，條件溫和，但是反應中常需要用到硅烷、氨硼烷等價格較貴的氫源，同時也需要使用特殊的催化劑，因此尋找一種廉價市售的金屬催化劑和氫源成為了氫轉移還原的研究方向。

眾多還原亞胺的方法中，引入新的硼氫試劑作為氫轉移試劑已成為新的熱點。例如：Gunanathan等[8]使用[Ru(p-cymene)Cl2]2和HBPin作為氫源。Oestreich等[9]使用BArF3催化劑和HBPin。Du等[10]使用手性磷酸鹽和BH3-NH3。Melen等[11]使用B(3,4,5-ArF)3催化劑和HBPin。本課題組前期已經發展了廉價市售銅系催化劑催化1,3,2-噁唑硼烷絡合物氫轉移還原體系，并將該體系成功應用于喹啉、異喹啉類衍生物和硝基芳烴的還原，該方法具有條件溫和、操作簡單、效率較高等優點[12-14]。早在1981年，Hirao 和 Itsuno等[15-16]就發現了噁唑硼烷類化合物具有催化活性。1987年，Corey等[17]進一步研究并提出了噁唑硼烷的反應機理。由于其發現了噁唑硼烷催化不對稱還原酮類化合物，因此將該方法命名為CBS(Corey-Bakshi-Shibata)還原，這是CBS還原在氫轉移方法中的一次里程碑的發現，該方法的優點為反應條件溫和、反應速率快、對映選擇性高，為其它種類化合物的氫轉移還原提供了參考[18]。基于CBS還原機理和反應的優點，提出將噁唑硼烷還原體系拓展應用到還原亞胺化合物，通過廉價金屬催化劑和噁唑硼烷形成新的催化還原體系，從而在溫和的條件下實現亞胺化合物的高效氫轉移還原。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AVANCE Ⅲ HD-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)。

亞胺化合物(1b～1u)參照文獻[19-21]制備，其余所用試劑均為分析純。

1.2 2a～2u的合成(以2a為例)

將乙醇胺(61.1 mg, 1.0 mmol)加入到干燥潔凈的Schlenk管中，氬氣置換3次以上，于冰浴下慢慢加入BH3·THF(2 mL, 2.0 mmol, 1 M in THF)，隨后置于室溫反應24 h(Scheme 1)。反應結束后，減壓除去溶劑得1,3,2-噁唑硼烷絡合物，此即反應的氫供體。將該化合物溶于THF(1 mL)，并加入到另一根裝有二苯甲酮亞胺1a(0.5 mmol)、Cu(OTf)2(20 mol%)和THF(1 mL)的Schlenk管中，于80 ℃下反應24 h。反應結束后，冷至室溫，減壓濃縮除去溶劑，殘留物經硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=50/1～30/1,V/V)純化得目標化合物2a78 mg, 產率85%。

Scheme 1

Scheme 2

用類似方法合成2b～2u

二苯甲胺(2a)[22]: 無色油狀液體78 mg, 產率85%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.38～7.20(m, 10H), 5.21(s, 1H), 1.78(brs, 2H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 145.69, 128.59, 127.06, 127.01, 59.85。

二芐胺(2b)[23]: 無色油狀液體77 mg, 產率78%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.35～7.30(m, 8H), 7.26～7.22(m, 2H), 3.80(s, 4H), 1.64(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 140.25, 128.54, 128.33, 127.12, 53.21。

N-(4-甲基芐基)芐胺(2c)[24]: 無色油狀液體79 mg, 產率75%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.36～7.32(m, 4H), 7.28～7.23(m, 3H), 7.16(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 3.79(s, 2H), 2.35(s, 3H), 1.69(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 140.43, 137.32, 136.61, 129.18, 128.49, 128.27, 128.22, 127.02, 53.18, 52.97, 21.20。

N-(4-甲氧基芐基)芐胺(2d)[24]: 黃色油狀液體91 mg, 產率80%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.36～7.31(m, 4H), 7.29～7.23(m, 3H), 6.90～6.86(m, 2H), 3.80(s, 5H), 3.75(s, 2H), 1.74(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 158.70, 140.36, 132.43, 129.39, 128.44, 128.22, 126.97, 113.84, 55.28, 53.09, 52.58。

N-(4-氟芐基)芐胺(2e)[25]: 黃色油狀液體74 mg, 產率69%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.35～7.23(m, 7H), 7.03～6.97(m, 2H), 3.79(s, 2H), 3.76(s, 2H), 1.65(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 162.91(d,J=164.63 Hz), 140.12, 135.90, 129.89(d,J=5.0 Hz), 128.59, 128.32, 127.21, 115.38(d,J=14.14 Hz), 53.18, 52.41。

N-(4-氯芐基)芐胺(2f)[25]: 黃色油狀液體88 mg, 產率76%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.34～7.25(m, 9H), 3.79(s, 2H), 3.77(s, 2H), 1.64(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 140.21, 138.92, 132.73, 129.60, 128.61, 128.56, 128.25, 127.16, 53.22, 52.49。

N-(4-溴芐基)芐胺(2g)[26]: 淡棕色油狀液體86 mg, 產率62%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.45～7.42(m, 2H), 7.34～7.30(m, 4H), 7.27～7.20(m, 3H), 3.78(s, 2H), 3.75(s, 2H), 1.89(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 140.18, 139.42, 131.58, 129.99, 128.57, 128.26, 127.17, 120.82, 53.20, 52.52。

N-(4-硝基芐基)芐胺(2h)[27]: 淡棕色油狀液體68 mg, 產率56%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.11(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.46(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.26～7.17(m, 5H), 3.83(s, 2H), 3.74(s, 2H), 1.63(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 148.29, 147.17, 139.89, 128.78, 128.64, 128.23, 127.33, 123.73, 53.38, 52.42。

N-(2-氟芐基)芐胺(2i)[28]: 無色油狀液體70 mg, 產率65%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.37～7.29(m, 5H), 7.26～7.20(m, 2H), 7.10(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.02(t,J=8.0 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.80(s, 2H), 1.65(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 162.18(d,J=161.6 Hz), 140.21, 130.52(d,J=3.0 Hz), 128.78(d,J=5.0 Hz), 128.52, 128.26, 127.34(d,J=10.0 Hz), 127.11, 124.15(d,J=2.0 Hz), 115.45, 115.31, 53.21, 46.79(d,J=2.0 Hz)。

N-(3-氟芐基)芐胺(2j)[29]: 無色油狀液體75 mg, 產率70%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.33(d,J=4.0 Hz, 4H), 7.28～7.23(m, 2H), 7.11～7.06(m, 2H), 6.95～6.90(m, 1H), 3.79(s, 4H), 1.62(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 163.95(d,J=163.0 Hz), 143.20(d,J=4.0 Hz), 140.20, 129.89, 128.56, 128.25, 127.16, 123.71, 115.07(d,J=15.15 Hz), 113.96(d,J=14.14 Hz), 53.23, 52.66。

N-(4-甲基芐基)-4-甲基芐胺(2k)[30]: 淡黃色油狀液體86 mg, 產率76%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.21(d,J=8.0 Hz, 4H), 7.13(d,J=8.0 Hz, 4H), 3.74(s, 4H), 2.32(s, 6H), 1.59(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 137.42, 136.59, 129.19, 128.24, 52.94, 21.21。

N-(4-氟芐基)-4-氟芐胺(2l)[31]: 無色油狀液體73 mg, 產率63%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.22～7.10(m, 4H), 6.93(t,J=4.0 Hz, 4H), 3.67(s, 4H), 1.55(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 162.89(d,J=163.62 Hz), 136.03(d,J=2.0 Hz), 129.80(d,J=5.0 Hz), 115.38(d,J=14.0 Hz), 52.48。

N-(4-甲基芐基)-4-甲氧基芐胺(2m)[32]: 無色油狀液體96 mg, 產率80%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.28～7.23(m, 4H), 7.16(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.90～6.86(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.77(s, 2H), 3.75(s, 2H), 2.35(s, 3H), 1.72(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 158.78, 137.60, 136.61, 132.50, 129.47, 129.19, 128.25, 113.89, 55.37, 52.85, 52.55, 21.20。

N-(4-氟芐基)-4-甲氧基芐胺(2n)[30]: 淡黃色油狀液體83 mg, 產率68%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.31～7.25(m, 4H), 7.03(t,J=8.0 Hz, 2H), 6.89(d,J=4.0 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.76(d,J=12.0 Hz, 4H), 1.73(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 162.72(d,J=163.62 Hz), 158.70, 136.12(d,J=2.02 Hz), 132.32, 129.70(d,J=5.05 Hz), 129.32, 115.19(d,J=16.16 Hz), 113.83, 55.23, 52.52, 52.28。

N-(4-甲氧基芐基)-4-氯芐胺(2o)[33]: 無色油狀液體94 mg, 產率72%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.22～7.15(m, 6H), 6.80(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.64(s, 2H), 1.62(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 158.83, 138.95, 132.71, 132.31, 129.62, 129.45, 128.61, 113.96, 55.40, 52.61, 52.39。

N-(4-甲基芐基)-4-氟芐胺(2p)[34]: 無色油狀液體85 mg, 產率74%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.32～7.29(m, 2H), 7.24～7.22(m, 2H), 7.16～7.14(m, 2H), 7.04～6.99(m, 2H), 3.76(s, 4H), 2.35(s, 3H), 1.70(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 162.86(d,J=163.62 Hz), 137.24, 136.73, 136.20(d,J=2.0 Hz), 129.82(d,J= 5.0 Hz), 129.25, 128.23, 115.33(d,J=14.14 Hz), 52.97, 52.23, 21.22.

N-(4-溴芐基)-4-甲基芐胺(2q)[35]: 無色油狀液體94 mg, 產率65%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.37(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.14(t,J=4.0 Hz, 4H), 7.07(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.66(s, 4H), 2.26(s, 3H), 1.66(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 139.35, 136.99, 136.68, 131.47, 129.90, 129.16, 128.13, 120.70, 52.82, 52.35, 21.13。

N-(芐基)丁胺(2r)[23]: 無色油狀液體61 mg, 產率75%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.31～7.20(m, 5H), 3.77(s, 2H), 2.62(t,J=8.0 Hz, 2H), 1.58(brs, 1H), 1.51～1.45(m, 2H), 1.36～1.29(m, 2H), 0.89(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 140.49, 128.49, 128.25, 127.00, 54.16, 49.25, 32.27, 20.59, 14.04。

N-(環己基芐基)芐胺(2s)[24]: 無色油狀液體71 mg, 產率70%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.33～7.22(m, 5H), 3.77(s, 2H), 2.47(d,J=4.0 Hz, 2H), 1.77～1.43(m, 8H), 1.24～1.13(m, 2H), 0.96～0.87(m, 2H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 140.58, 128.48, 128.23, 126.98, 56.27, 54.22, 38.04, 31.58, 26.80, 26.19。

N-(噻吩芐基)芐胺(2t)[36]: 淡黃色油狀液體78 mg, 產率77%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.36～7.22(m, 6H), 6.98～6.93(m, 2H), 4.01(s, 2H), 3.85(s, 2H), 1.76(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 144.22, 140.08, 128.59, 128.37, 127.20, 126.78, 125.10, 124.57, 52.91, 47.69。

N-(2-萘芐基)芐胺(2u)[37]: 淡黃色油狀液體101 mg, 產率82%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.89～7.82(m, 4H), 7.55～7.48(m, 3H), 7.43～7.38(m, 4H), 7.34～7.30(m, 1H), 4.01(s, 2H), 3.89(s, 2H), 1.86(brs, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 140.37, 137.87, 133.55, 132.78, 128.52, 128.28, 128.16, 127.79, 127.75, 127.07, 126.69, 126.58, 126.08, 125.63, 53.32, 53.25。

2 結果與討論

2.1 反應條件的優化

(1)催化劑

考察了8種不同的銅催化劑對氫轉移反應的影響。沒有催化劑時反應不發生，說明催化劑對反應是必須的。以CuI、Cu(OH)2和Cu(OAc)2為催化劑時，反應是不會進行的；以Cu(ClO4)2·6H2O、CuSO4·5H2O、CuCl2、CuCl及Cu(OTf)2為催化劑時，可以得到目標產物，其中以Cu(OTf)2最佳，收率為85%。因此，選用20 mol%的Cu(OTf)2為催化劑。

(2)氫源前驅

當不加入氫源前驅時，反應不會進行；當以鄰苯二酚為氫源前驅時，反應也不會進行；當選用胺類化合物如鄰苯二胺、2-氨基-2-甲基-1,3,-丙二醇為氫源前驅時，反應效果較好，其中乙醇胺為氫源前驅時收率最高為85%。因此，選用乙醇胺為氫源前驅。

(3)乙醇胺和BH3·THF的量

通過設計控制實驗來考察乙醇胺和BH3·THF的量對反應的影響。當加入0.1 eq.乙醇胺時，僅有17%的產物生成，因為少量的乙醇胺只能得到少量的氫源，因此也只有少量的產物生成；當乙醇胺與硼烷的比例為1/2時，完全形成了1,3,2-噁唑硼烷絡合物，反應產率達到85%；當乙醇胺與硼烷比例為1/1時，由于乙醇胺與硼烷主要生成了1,3,2-噁唑硼烷，而較少生成或沒有生成1,3,2-噁唑硼烷絡合物，導致產率降到32%。因此，乙醇胺與硼烷的最佳比例為1/2。

(4)溶劑

在前述條件下，考察了6種不同溶劑對反應的影響。當選用質子性溶劑如乙醇時，反應產率僅為21%；當選用極性溶劑如乙腈、二氯甲烷時，產率為45%～71%；當選用非極性溶劑如二氧六環、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃時，產率為50%～85%。這些溶劑中，以四氫呋喃為最佳反應溶劑。

(5)添加劑和催化劑量

當加入K2CO3和Cs2CO3作為添加劑時，收率降低為74%～81%，說明添加劑會抑制反應的發生。因此，反應不需要加入添加劑。隨后考察了催化劑Cu(OTf)2量對反應的影響。當Cu(OTf)2量為5 mol%和10 mol%時，產率明顯降低，為37%和63%；當Cu(OTf)2量增加至40 mol%時，產率為78%。因此，仍以20 mol% Cu(OTf)2為催化劑。

(6)溫度和時間

考察了反應溫度和時間對反應的影響，如表1所示。當在室溫反應時，幾乎沒有產物生成；隨著反應溫度升高，收率隨之增加，當反應溫度為100 ℃時，收率則降低至80%。因此，選擇80 ℃為最佳反應溫度。同樣，反應時間過短則收率較低，當反應超過一定時間后，收率也隨之降低。

表1 溫度和時間對亞胺還原反應的影響

綜上，銅催化噁唑硼烷氫轉移還原亞胺的最佳反應條件為：以乙醇胺(1.0 mmol)和BH3·THF(2.0 mmol)原位生成的1,3,2-噁唑硼烷絡合物(2.0 eq.)為氫源，以Cu(OTf)2(20 mol%)為催化劑，THF(2 mL)為溶劑，80 ℃下反應24 h，2a產率為85%。

2.2 底物拓展

在最佳反應條件下，對底物進行拓展，研究了不同取代基的仲亞胺氫轉移還原(Scheme 2)。亞胺底物的4-位上以給電子取代基(2c～2d)取代時產率較高(75%～80%)，而當亞胺底物4-位以鹵素原子(2e～2g)取代時則產率降低，若以強吸電子基(2h)取代，產率則降低至56%。該反應對2-位(2i)、3-位(2j)取代的亞胺同樣具有較好的反應效果。當亞胺底物一側為烷基(2r)、環烷基(2s)、噻吩(2t)、萘基(2u)時，該反應以良好的收率(70%～82%)得到目標化合物。當亞胺兩側取代基位置相同或者不同(2k～2q)時，該反應體系仍然以良好的收率得到目標產物(63%～80%)。

在溫和的反應條件下，擴展了1,3,2-噁唑硼烷絡合物在銅催化下氫轉移還原亞胺的反應，以良好的產率成功合成了21個胺類化合物。其中，1,3,2-噁唑硼烷絡合物由乙醇胺和BH3·THF在溫和條件下制備。該氫轉移還原方法具有條件溫和、操作簡單、底物適用范圍廣等優點。