巖痛凝膠貼膏基質處方的優化

宋 煜，黃玉珠，余宇燕，林滿遍，黃 群，林 舒

（1.福建中醫藥大學藥學院，福建 福州350122； 2.福州市中醫院，福建 福州 350001）

巖痛方為福州市中醫院腫瘤科臨床經驗方，由延胡索、乳香、沒藥、川烏等多味中藥組成，具有理氣止痛、化瘀消癥功效，臨床用于改善癌癥患者的氣滯血瘀型癌性疼痛癥狀，有較好療效。本方原將藥材磨粉后調油局部外敷，并配合透皮治療儀使用，易在皮膚上殘留藥汁而弄臟衣物，并會對皮膚造成一定的刺激性，故將其制成凝膠貼膏以改善用藥依從性。凝膠貼膏是指原料藥物與適宜的親水性基質材料經過混勻后，涂布于背襯材料上所制成的貼膏劑［1］，具有眾多優點，例如載藥量大，適合中藥處方多組分的給藥；不污染衣物，貼敷舒適，可重復揭貼；與皮膚相容性好，提高藥物的滲透量使生物利用度率提高；致敏性低，安全性好，可隨時終止給藥等［2?4］。

本實驗以初黏力、持黏力為量化指標，并結合凝膠貼膏的賦形性及外觀、殘留情況、涂布性、滲布狀況等感官評價指標，采用Plackett?Burman 設計、最陡爬坡試驗、Box?Behnken 響應面法優化巖痛凝膠貼膏基質處方，以期制備膏體均勻、黏性較高、貼敷無殘留、涂布性好的制劑，并為其臨床應用提供基礎。

1 材料

1.1 儀器 FA2004N 型電子天平（上海精密科學儀器有限公司）；NH?S1 型恒溫水浴鍋（上海錦屏儀器儀表有限公司）。

1.2 試劑與藥物 聚丙烯酸鈉（NP?700，美國Asland 公司，批號810570A）；聚乙烯醇（PVA1788，批號 H1809081）、明膠（批號1804047）（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；高嶺土（上海展云化工有限公司，批號911159）；甘羥鋁（批號20180116）、乙二胺四乙酸二鈉（EDTA?2Na）（宿遷華夏生化科技有限公司）；酒石酸（天津市福晨化學試劑廠，批號20121027）；甘油（西隴科股份有限公司，批號181116）；蓖麻油（華龍藥業有限公司，批號20190226）。巖痛方提取液（自制，批號20190502）。

2 方法與結果

2.1 提取液制備 取乳香、沒藥、石菖蒲粉末共220 g，加入12 倍量水浸泡60 min，水蒸氣蒸餾法提取3 h 收集揮發油，密封避光保存。另取延胡索、川烏、姜黃粉末210 g，加入8 倍量90%乙醇回流提取3 次，每次1 h，合并3 次提取液，濾過，將濾液濃縮至相對密度為1.15，加入上述揮發油混勻，即得。

2.2 凝膠貼膏制備 取處方量明膠與PVA，加入少量純化水預先過夜溶脹，置于60 ℃水浴鍋中充分溶解，作為A 相；取處方量甘油、NP?700、高嶺土，攪拌均勻，作為B 相；取“2.1”項下提取液，與蓖麻油混合，作為C 相；取處方量甘羥鋁、酒石酸、EDTA?2Na，加純化水，作為D 相；先將D 相與C 相混合，然后與A 相混合，再全部加到B相中不斷研磨直至體系均勻，立即涂布于10 cm×10 cm 無紡布上，覆膜即得，密封保存。

2.3 評價指標建立 參照2020 年版《中國藥典》第四部通則及相關文獻，以初黏力、持黏力、賦形性、感官評價的綜合評分為指標篩選凝膠貼膏處方。

2.3.1 初黏力 參考文獻［5?6］，取“2.2”項下10 cm 凝膠貼膏1 片，揭開防黏層后膏面向上，固定于30°傾角的不銹鋼斜面上，取不同直徑的鋼球，從凝膠貼膏與鋼板接觸點自由滾下，測試6次，在≥4 次時可視為粘住該鋼球。以能粘住最大鋼球直徑為滿分（30 分），其余以（黏住鋼球直徑測得值／最大鋼球直徑）×30 計分。

2.3.2 持黏力 參考文獻［7］，取“2.2”項下4 cm×6.5 cm 凝膠貼膏1 片，去防黏層，以4 cm×4 cm 為測試面積，粘貼于垂直放置的清潔不銹鋼板上，凝膠貼膏下端懸掛100 g 砝碼，記錄其完全從鋼板上脫落的時間，重復3 次，取平均值。以實驗所得數值最高者為滿分（30 分），其余以（測得值／最高值）×30 計分。

2.3.3 賦形性 參考文獻［5］，取“2.2”項下凝膠貼膏1 片，置于溫度37 ℃、相對濕度64%條件下30 min 后取出，于60°傾角鋼板上固定24 h，觀察表面是否出現流淌、手觸有無變黏拉絲的現象，滿分15 分，計分規則為①無流淌，不變黏不拉絲，12～15 分；②無流淌，變黏但不拉絲，7.5～10.5 分；③無流淌，變黏且拉絲，3～6 分；④流淌，0～3 分。

2.3.4 感官評價 參考文獻［7?8］，指標包括①外觀，膏體細膩無空洞為5 分，依空洞多少分為6個等級，1 分為一級，依次按0～5 分計分；②殘留情況，揭開薄膜無殘留為5 分，按殘留程度分為6 個等級，1 分為一級，依次按0～5 分計分；③涂布性，在凝膠貼膏制備過程中易于涂布為10分，依涂布的難易程度分為5 個等級，2.5 分為一級，依次按0～10 分計分；④滲布狀況，無紡布背面無液體或油狀液體滲出為5 分，依滲布輕重程度分為6 個等級，1 分為一級，依次按0～5分計分。

2.4 Plackett?Burman 設計 根據臨床用量，往每個處方中固定加入提取液2 g，采用Plackett?Burman 設計對其他因素進行安排，共12 次試驗，以“2.3”項下綜合評分為指標，因素水平見表1，結果見表2。

表1 Plackett?Burman 設計因素水平Tab.1 Factors and levels for Plackett?Burman design

通過Design?Expert 8.0.6 軟件對表2 數據進行擬合，得到回歸方程為綜合評分＝66.14＋6.80A－0.051B＋1.68C＋10.40D－4.93E＋7.30F－5.28G（r＝0.972 1），方差分析見表3。由此可知，模型P＜0.05，表明它具有顯著性；各因素影響程度依次為甘羥鋁用量＞PVA 用量＞NP?700 用量＞甘油用量＞酒石酸用量＞高嶺土用量＞明膠用量，NP?700、甘羥鋁、PVA 用量有顯著影響（P＜0.05）。

表2 Plackett?Burman 設計結果Tab.2 Results of Plackett?Burman design

表3 Plackett?Burman 設計方差分析Tab.3 Analysis of variance for Plackett?Burman design

2.5 最陡爬坡實驗 通過最陡爬坡實驗來進一步確定凝膠貼膏處方水平范圍，結果見表4。由此可知，試驗號4 綜合評分最高，故Box?Behnken 響應面法選擇其作為因素中心點，試驗號3～5 作為3個主要因素的水平，即NP?700 用量為3.5～5.5 g，PVA 用量為0.25～0.45 g，甘羥鋁用量為0.06～0.10 g。

表4 最陡爬坡實驗結果Tab.4 Results of steepest ascent experiments

2.6 Box?Behnken 響應 面法 在Plackett?Burman設計、最陡爬坡實驗基礎上，采用Box?Behnken 響應面法作進一步優化，因素水平見表5，結果見表6。

表5 Box?Behnken 響應面法因素水平Tab.5 Factors and levels for Box?Behnken response surface method

通過Design?Expert8.0.6 軟件對表6 進行二次多元回歸分析，得到方程為綜合評分＝81.30－8.38A－2.99B－2.32C－4.06AB＋5.98AC＋0.69BC－12.36A2－17.05B2－9.47C2（r＝0.983 8），方差分析見表7。由此可知，模型極顯著（P＝0.000 2），失擬項P＝0.101 9＞0.05，可用于預測；因素A、AC、A2、B2、C2均為顯著項（P＜0.05），以因素A更明顯。響應面分析見圖1，最終確定最優基質處方為甘羥鋁用量0.07 g，NP?700 用量4.45 g，PVA 用量0.33 g，綜合評分為83.30 分。

圖1 各因素響應面圖Fig.1 Response surface plots for various factors

表6 Box?Behnken 響應面法結果Tab.6 Results of Box?Behnken response surface method

表7 Box?Behnken 響應面法方差分析Tab.7 Analysis of variance for Box?Behnken response surface method

2.7 驗證試驗 按最優處方制備3 批凝膠貼膏，進行驗證試驗，結果見表8。由此可知，所得制劑表面平整，氣泡空洞少，黏性適中，綜合評分與預測值83.30 分接近，表明該方法穩定可靠，預測性良好。

表8 驗證試驗結果（n＝3）Tab.8 Results of verification tests（n＝3）

3 討論

巖痛方提取液是凝膠貼膏中的藥物，預試時加藥前后貼膏性能變化不明顯，但考慮到在不同基質處方配比下影響程度仍有可能會有所差異，故在每一處方中都加入2 g 提取液。

在巖痛凝膠貼膏基質處方的篩選過程中，由于影響因素較多，故需要經過多次摸索。本實驗結合Plakett?Burman 設計、Box?Behnken 響應面法、最陡爬坡實驗簡化了篩選工序。其中Plackett?Burman設計旨在篩選實驗過程中的影響成品質量的重要因素［9?10］，結果證實NP?700、甘羥鋁與PVA 對凝膠貼膏的性能有顯著影響；通過最陡爬坡試驗較快速地逼近最大響應區域［11?12］，并迅速確定下一步Box?Behnken 響應 面法的中心點；Box?Behnken 響應面法則將因素和響應值關系用模型擬合，并確立優化后凝膠貼膏處方的因素用量水平，具有試驗次數少、精度高、可連續分析因素各水平、預測精準的優勢［13?14］。上述3 種方法相結合后成功優化了處方，所得凝膠貼膏膏體均勻平整，黏性較強，可反復貼揭，無殘留，并且制備時有較好涂展性，無滲布現象。

另外，本實驗還發現以下幾個問題：①凝膠貼膏含水量會影響其黏性，通常建議為30%～60%［15］，并注意在制劑保存過程中控制環境濕度，防止其過度吸水或失水而使膏體性能發生改變；②以NP?700 為骨架材料，選用甘羥鋁作為三價鋁離子的來源與其發生交聯反應，甘羥鋁用量對交聯反應程度、速度的影響較大。隨著其用量增加，膏體黏性升高，交聯速度加快，但用量過大時會因交聯過度而使膏體變硬，黏性下降，甚至因速度過快而造成膏體鋪展困難，如最陡爬坡實驗第6 組中膏體整個成團，不易混勻，難以涂布在無紡布上，其原因很可能是甘羥鋁用量過大所致。另外，交聯時環境條件（如溫度、相對濕度）也會對膏體性能產生影響，例如夏天制備膏體時黏度大，但殘留滲布現象較明顯；冬天制備時黏性顯著下降，故篩選處方宜在溫濕度差異較小的條件下完成。今后，可對凝膠貼膏的交聯溫度、濕度、時間等工藝條件作進一步考察。