加味人參養榮湯聯合GP 方案對氣血虧虛型晚期非小細胞肺癌患者的臨床療效

譚明娜，胡 芳，李國斌，余才鋒，王世波，譚小娥，何 云

（1.重慶市開州區中醫院，重慶405400； 2.重慶市墊江縣中醫院，重慶408300； 3.重慶大學附屬三峽醫院，重慶404100； 4.重慶康華眾聯心血管病醫院，重慶 405400）

肺癌是臨床常見的呼吸系統惡性腫瘤，以胸痛、反復肺部感染、咳嗽為主要表現，具有發病率高、預后差的特點，非小細胞肺癌是其主要類型，占比高達80%～85%，而其中將近50%發生于老年人，而且近年來發病率逐漸升高［1］。該疾病病機復雜，目前認為環境污染、長期過量吸煙、遺傳背景等均與本病相關，一旦發生預后較差［2］。

研究表明，肺癌細胞增殖有賴于血管供血，表現為血管內皮生長因子（VEGF）水平升高，故通過抑制新生血管生成已成為本病治療的重要思路［3］。對于晚期非小細胞肺癌患者而言，預防或延緩腫瘤轉移是決定患者預后的重要因素，而基質金屬蛋白酶?2（MMP?2）則是提示轉移風險的較敏感指標［4］。GP 方案是目前治療晚期非小細胞肺癌的化療方案，在改善預后、提高延長生存時間方面發揮著重要作用［5］，但其不良反應大，部分患者因此而影響正常治療。

中醫認為，正虛是癌癥發生的基礎，氣虛日久影響血液生成，形成氣血兩虛證［6］。人參養榮湯由八珍湯加減而來，是中醫氣血雙補名方，具有健脾扶正、益氣養血功效，本研究將其重新調整，組成加味人參養榮湯，將探討該方聯合GP 方案對晚期非小細胞肺癌患者的臨床療效及其作用機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年3 月至2019 年12 月收治于重慶市開州區中醫院的96 例氣血虧虛型晚期非小細胞肺癌患者，隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組48 例。其中，對照組男性29 例，女性19 例；年齡44～73 歲，平均年齡（55.09±5.61）歲；病程4～11 個月，平均病程（7.62±1.81）個月；體質量51～79 kg，平均體質量（63.95±5.17）kg；發病部位周圍型21 例，中心型27 例；病理分型腺癌33 例，鱗癌11 例，其他4 例；腫瘤分期ⅢB 期16 例，Ⅳ期32 例，而觀察組男性28 例，女性20 例；病程4～12 個月，平均病程（8.15±1.67）個月；體質量53～74 kg，平均體質量（64.08±5.49）kg；發病部位周圍型20 例，中心型28 例；病理分型腺癌34 例，鱗癌11 例，其他3例；腫瘤分期ⅢB 期15 例，Ⅳ期33 例，2 組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究經醫院倫理委員會批準（批號20170201）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫（晚期非小細胞肺癌）參考文獻［7］ 報道，（1）患者干咳，胸悶，反復性肺部感染，肺部影像學可提示占位；（2）血清CEA、CA125 等腫瘤標志物水平顯著升高；（3）經病理組織活檢確診。

1.2.2 中醫（氣血虧虛型）參考文獻［8］ 報道，患者乏力，面色萎黃或蒼白，胃納降低，頭暈，氣短，自汗出，大便溏，舌淡白，脈細沉。

1.3 納入標準 ①符合“1.2.1”項下診斷標準，KPS 評分≥60 分，要求住院化療，而且均為初次；②預計生存期≥6 個月，腫瘤分期Ⅲ期～Ⅳ期；③納入研究前均告知風險，患者簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①對受試藥物過敏；②既往已接受化療或病情復發；③妊娠期婦女；④繼發性肺癌；⑤合并貧血、肝腎功能障礙而不能耐受化療。

1.5 治療手段

1.5.1 對照組 化療前，均常規給予鹽酸昂丹司瓊止嘔，以及水化、護胃、護肝等基礎治療，注意監測心電圖、血常規、肝腎功能等以評估病情，根據需要給予藥物干預。采用吉西他濱＋順鉑（GP）方案，其中吉西他濱（美國禮來公司，批準文號H20110535，批號 20170101、20190802）劑量1 000 mg／m2，加到100 mL 氯化鈉注射液（四川科倫藥業股份有限公司，國藥準字H51021158，批號20170202、20190603）中靜脈滴注，持續30 min，第1～8 天進行；順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358，批號20170103、20190801）劑量25 mg／m2，加到250 mL 5%葡萄糖溶液（四川科倫藥業股份有限公司，國藥準字H51020636，批號20170103、20190506）中靜脈滴注，維持2～3 h，第1～3 天進行，以21 d 為1 個化療周期，共2 個周期。

1.5.2 觀察組 在對照組基礎上口服加味人參養榮湯，組方藥材黃芪30 g、人參6 g、炒白術15 g、茯苓15 g、炒白芍20 g、熟地黃15 g、川芎10 g、制半夏10 g、丹參10 g、蛇舌草30 g、生牡蠣15 g、山慈菇30 g、炙甘草3 g，由醫院中藥房統一提供，每天1 劑，每劑按照標準煎煮法取汁300 mL，上、下午各口服150 mL，從每個化療周期首日開始進行，每2 周休息1 周，持續2 個化療周期。

1.6 指標檢測 （1）血清糖類抗原CA125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19 片段21?1（CYFRA21?1），清晨采集患者空腹肘靜脈血3 mL，采用AXSYM 免疫發光儀測定，離心半徑10 cm，離心速度3 500 r／min；（2）血清轉化生長因子?β1（TGF?β1）、VEGF、MMP?2，采用ELISA法測定，離心半徑10 cm，離心速度4 000 r／min，離心10 min，TGF?β1、VEGF 檢測試劑盒由南京建成生物工程研究所提供，MMP?2 檢測試劑盒由上海研卉生物公司提供；（3）免疫功能指標，包括血清CD4＋／CD8＋、CD4＋細胞、CD3＋細胞，采用流式細胞儀測定；（4）不良反應發生率，包括肝腎功能異常、胃腸道反應、周圍神經損傷、骨髓抑制，情況嚴重時及時進行藥物干預，并退出研究。

1.7 療效評價 參考文獻［7］ 報道，（1）完全緩解，治療后腫瘤病灶消失；（2）部分緩解，治療后腫瘤最大垂直直徑及最大直徑乘積降幅大于50%；（3）穩定，治療后腫瘤最大垂直直徑及最大直徑乘積降幅50%以下；（4）進展，治療后病變體積未見減少。總有效率＝ ［（完全緩解例數＋部分緩解例數）／總例數］ ×100%。

1.8 統計學分析 通過SPSS21.0 軟件進行處理，符合正態分布的計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗（雙側檢驗）。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 CEA、CA125、CYFRA21?1 水平 治療后，2組CEA、CA125、CYFRA21?1 水平降 低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表1。

表1 2 組CEA、CA199、CYFRA21?1 比較（， n＝48）Tab.1 Comparison of CEA，CA199 and CYFRA21?1 levels between the two groups（， n＝48）

表1 2 組CEA、CA199、CYFRA21?1 比較（， n＝48）Tab.1 Comparison of CEA，CA199 and CYFRA21?1 levels between the two groups（， n＝48）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.2 VEGF、TGF?β1、MMP?2 水平 治療后，2組VEGF、TGF?β1、MMP?2 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 2 組VEGF、TGF?β1、MMP?2 水平比較（， n＝48）Tab.2 Comparison of VEGF，TGF?β1 and MMP?2 levels between the two groups（， n＝48）

表2 2 組VEGF、TGF?β1、MMP?2 水平比較（， n＝48）Tab.2 Comparison of VEGF，TGF?β1 and MMP?2 levels between the two groups（， n＝48）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.3 免疫功能指標 治療后，2 組CD4＋、CD3＋、CD4＋／CD8 ＋升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2 組免疫功能指標比較（， n＝48）Tab.3 Comparison of immune function indices between the two groups（， n＝48）

表3 2 組免疫功能指標比較（， n＝48）Tab.3 Comparison of immune function indices between the two groups（， n＝48）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.4 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 2 組臨床療效比較［例（%）， n＝48］Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case（%）， n＝48］

2.5 不良反應發生率 觀察組肝腎功能異常、胃腸道反應、骨髓抑制發生率低于對照組（P＜0.05）；2 組周圍神經損傷發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 2 組不良反應發生率比較［例（%）， n＝48］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups ［case（%）， n＝48］

3 討論

對于晚期非小細胞肺癌患者而言，GP 方案是目前一線化療手段。雖然它可使藥物通過血液循環到達靶病灶，但對晚期患者效果較有限，并且不良反應發生率高［9］。

VEGF 可促進血管新生，為腫瘤細胞提供更多營養物質，從而保障其增殖，還可誘導血管內皮細胞遷移，為腫瘤轉移提供保障［10］。TGF?β1 是一種對惡性腫瘤有雙重作用的多肽，肺癌早期它可代償期提高以抑制腫瘤細胞復制，隨著病情發展，其促進腫瘤生長的作用日漸增強［11］。惡性腫瘤有轉潤、浸潤的生物學特點，目前認為細胞外基質降解（ECM）是該過程中的關鍵環節，故抑制其降解可延緩病情發展［12］。MMP2 是一類明膠酶類分子，參與ECM 降解過程，可破壞基底膜完整性，在腫瘤細胞浸潤及轉移過程中起到重要作用［13］。本研究發現，治療后觀察組TGF?β1、VEGF、MMP?2均低于對照組。

CEA 主要分布于腫瘤細胞表面、腫瘤黏膜上皮，是診斷結消化系統惡性腫瘤的特異性標志物，并且也為檢測肺癌的常見腫瘤標志物［14］。肺癌患者CA125 明顯升高，其程度與癌癥分期及預后密切相關。CYFRA21?1 在正常狀態下的表達低下，而肺癌細胞體內細胞角蛋白19 降解加快，導致其表達活化［15］。本研究發現，治療后觀察組CA125、CEA、CYFRA21?1 均低于對照組。

免疫力降低可引起癌細胞免疫逃逸，是惡性腫瘤發病的重要因素，T 淋巴亞群是目前評估機體免疫功能的重要指標［16］，患者受到腫瘤負荷影響而導致機體免疫力減弱，表現為CD3 ＋、CD4 ＋降低［17］。本研究發現，治療后觀察組CD4＋／CD8＋、CD4＋細胞、CD3＋細胞均高于對照組。

肺癌屬于“肺積”范疇，正氣充足則邪不可干，正虛是惡性腫瘤發生的基礎，先天稟賦不足、飲食不節、濕熱外感、情志內傷等因素均與本病相關。加味人參養榮湯中黃芪補益肺脾，可促進肺脾之氣恢復；人參大補元氣，可補益肺脾腎，與黃芪合用則補益之力增；炒白術燥濕健脾，茯苓健脾滲濕，兩藥均有健脾功效，合用則祛濕之力增；熟地黃滋補肝腎，養血，而白芍養血柔肝，可加強前者補血功效；川芎行氣化瘀、祛風止痛，與益氣之品合用可使補而不滯，氣虛日久則血行不暢，而該藥材可活血化瘀，上述藥物合為臣藥；制半夏燥濕化痰、散結消腫；丹參活血化瘀，性偏寒，可避免郁久化熱；生牡蠣軟堅散結；蛇舌草、山慈菇清熱解毒，散結，上述藥物合用為佐藥；炙甘草調和諸藥，并具有益氣功效。本研究發現聯合加味人參養榮湯后的總有效率60.42%，高于單用GP 方案的39.58%；在不良反應方面，2 組周圍神經損傷發生率相仿，其余不良反應發生率均以聯合治療更低。加味人參養榮湯作用機制［18?19］主要包括（1）可預防新生血管形成，降低VEGF、MMP?2 水平，從多靶點入手預防癌細胞轉移；（2）可提高免疫力，減輕腫瘤負荷；（3）方中山慈菇、黃芪、蛇舌草等草藥均有較強的抗腫瘤作用。

綜上所述，對于晚期非小細胞肺癌患者而言，加味人參養榮湯聯合GP 方案具有重要意義，本研究可為相關治療提供新的措施。