2%卡替洛爾滴眼液聯合脈沖染料激光治療嬰兒血管瘤療效及安全性研究

王攀　鄭源泉　盧靜靜　付桂莉

[摘要]目的：探討2%卡替洛爾滴眼液聯合脈沖染料激光（595nm）治療嬰兒血管瘤的臨床療效及安全性。方法：收集筆者醫院門診嬰兒血管瘤186例，隨機將符合入組標準的患兒分為卡替洛爾治療組59例，脈沖染料激光治療組63例及卡替洛爾聯合脈沖染料激光治療組64例，觀察比較三組臨床療效及不良反應。結果：聯合治療組治療1、3、6個月后有效率分別為35.93%、76.56%、90.62%，均高于卡替洛爾治療組（11.86%、54.23%、72.88%）及脈沖染料激光治療組（17.46%、53.96%、68.25%），差異具有統計學意義（P<0.05）。而卡替洛爾治療組與脈沖染料激光治療組治療1、3、6個月后有效率比較，無顯著性差異（P>0.05）。不良反應主要是濕疹和潰瘍，聯合治療組不良反應發生率3.13%，均低于卡替洛爾治療組（16.95%）及脈沖染料激光治療組的不良反應發生率（17.46%），差異具有統計學意義（P<0.05）;而卡替洛爾治療組不良反應發生率與脈沖染料激光治療組比較無顯著性差異（P>0.05）。結論：2%卡替洛爾滴眼液聯合脈沖染料激光（595nm）治療中、低風險的淺表性嬰兒血管瘤，能夠提高臨床治療有效率，減少不良反應發生率，具有較好的臨床療效和安全性。

[關鍵詞]血管瘤;卡替洛爾;595nm脈沖染料激光;聯合治療;臨床療效

[中圖分類號]R732.2? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）08-0072-04

Efficacy and Safety of 2% Cartilolol Solution Combined with Pulsed Dye Laser （595nm） in the Treatment of Infant Hemangiomas

WANG Pan，ZHENG Yuan-quan，LU Jing-jing，FU Gui-li

[Department of Dermatology， Wuhan Childrens Hospital（Wuhan Maternal and Child Healthcare Hospital），Tongji Medical College，Huazhong University of Science & Technology，Wuhan 430016，Hubei，China]

Abstract： Objective? To explore the clinical efficacy and safety of 2% cartilolol solution combined with pulsed dye laser （595nm） in the treatment of infant hemangiomas. Methods? 186 children with hemangiomas in our outpatient clinic. Based on the double-blind principle and random number table grouping method， the selected subjects were randomly divided into the cartilolol treatment group （59 cases）， the pulse dye laser treatment group （63 cases）， and the cartilolol combined pulse dye laser （595nm） Treatment group （64 cases）. Observe clinical efficacy and adverse reactions. Observe the clinical efficacy and adverse reactions of each group. Results? The effective rate （39.06%， 76.56%，90.62%） 1， 3， 6 months after treatment in the combined treatment group was higher than that of the cartilolol treatment group （11.86%，54.23%，72.88%） and the pulse dye laser treatment group （17.46%， 53.96%，68.25%）. The difference was statistically significant （P<0.05） in each group. In the incidence of adverse reactions， the incidence of adverse reactions in the combined treatment group （3.13%） was lower than that of the cartilolol treatment group （16.95%） and the pulse dye laser treatment group （17.46%），and the difference was statistically significant（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in the cartilolol treatment groupwas not significantly different from that in the pulse dye laser treatment group （P>0.05）. Conclusion? In the treatment of low and medium risk infant hemangioma， 2% cartilolol combined with pulsed dye laser （595nm） treatment can improve the efficiency of clinical treatment and reduce the incidence of adverse reactions. The combined treatment has better clinical efficacy and safety.

Key words：hemangioma; cartilolol; pulsed dye laser （595nm）;combination therapy;clinical effect

嬰兒血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是嬰幼兒時期最常見的良性腫瘤，發病率為4%～5%，約60%發生在頭面部，軀干及四肢占30%～40%[1]。臨床上根據其疾病的發展過程，分為增殖期、穩定期及消退期[2]。處于增殖期的IH患兒通常合并皮膚破潰、感染及瘢痕等嚴重不良反應[3]，因此，早期的干預治療尤為重要。根據Luu和Frieden的建議，將IH分為3個風險等級[4]。中低風險IH的治療方案可選擇局部治療，主要包括外用β受體阻滯劑及脈沖染料激光治療等方法。本研究觀察外用2%卡替洛爾滴眼液聯合脈沖染料激光治療IH的療效并進行隨訪，評估其臨床療效及安全性。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：本研究通過華中科技大學同濟醫學院附屬武漢兒童醫院醫學倫理委員會討論同意，選取筆者醫院2017年10月-2020年10月皮膚科門診就診的IH患兒。根據病史、體征及局部彩超確診為淺表性IH。符合標準的患兒共186例，將其隨機分為三組。卡替洛爾治療組（治療A組）：59例，男29例，女30例，平均年齡（3.17±1.64）個月，其中頭頸部30例、軀干部18例、四肢11例，皮損面積平均（10.00±3.23）cm2;脈沖染料激光治療組（治療B組）：63例，男32例，女31例，平均年齡（3.78±1.78）個月，其中頭頸部32例、軀干部19例、四肢12例，皮損面積平均（11.00±2.65）cm2;2%卡替洛爾滴眼液聯合脈沖染料激光（595nm）聯合治療組（治療C組）：64例，男32例，女32例，平均年齡（3.34±1.74）個月;頭頸部3例、軀干部20例、四肢1例，皮損面積平均（10.00±2.95）cm2。三組患兒在性別、年齡、發病部位及皮損面積上比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入和排除標準：納入標準：①年齡1～6個月;②根據國際分級為中、低風險血管瘤;③皮損深度在彩色多普勒下≤3mm;④患兒生命體征穩定;⑤能夠按規定接受治療;⑥家長或法定監護人自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：①有β受體阻滯劑過敏史;②心電圖提示：Ⅱ～Ⅲ度房室傳導阻滯;③竇性心動過緩、心力衰竭;④臨床上符合淺表性IH的標準，但為皮損深度在彩色多普勒下>3mm，皮損為深在性或混合性、處于非增殖期、風險等級為高風險的IH[4];⑤支氣管哮喘及有氣道敏感性疾病;⑥雷諾綜合征或其他周圍血管疾病;⑦正在參加另一項臨床研究的患者;⑧經其他方案治療者。

1.3 終止標準：①發生嚴重不良反應事件者;②治療1個月后瘤體增大超過20%。

1.4 方法：采用隨機對照研究，治療A組：給予2%卡替洛爾滴眼液（中國大冢制藥有限公司，國藥準字號：H10950121）濕敷，具體如下：①將醫用紗布對折3～4層沿皮損處修剪等大范圍;②2%卡替洛爾眼藥水均勻倒入醫用紗布至完全浸濕，不向外滴水為合適;③將完全浸濕的紗布濕敷皮損處并用保鮮膜封包以增加藥物的滲透，每天2次，每次1h，兩次間隔12h[5];治療B組：采用Vbeam 595nm脈沖染料激光（美國Candela公司）治療，每隔1個月治療1次，具體參數：光斑7mm，能量密度10～11J/cm2、脈寬3～10ms、動態冷卻持續時間30ms（20ms），間隔20ms，依據患兒治療情況適當調整;治療C組：采用Vbeam 595nm脈沖染料激光，方法同治療B組。激光治療后，皮損處外用夫西地酸軟膏1周，預防感染;然后給予2%卡替洛爾眼藥水濕敷（具體步驟同治療A組）直至下一次激光治療前。隨訪并記錄三組治療1、3、6個月后的療效指標及不良反應發生率。

1.5 療效指標：選擇3名有豐富臨床經驗的皮膚科醫生，根據瘤體顏色和范圍變化，采用視覺模擬評分法（Visual analogue scale，VAS）雙盲評價，取多數為評價結果。然后主要根據Achauer提出的國際Ⅳ級分類法[6]：Ⅰ級：瘤體治療前后對比消退0～25%;Ⅱ級：瘤體治療前后對比消退26%～50%;Ⅲ級：瘤體治療前后對比消退51%～75%;Ⅳ級：瘤體治療前后對比消退76%～100%。治療有效率=（Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ）例數/總例數×100%。

1.6 不良反應情況：治療前后均由筆者科室門診專人用數碼相機照相，并保持光線及拍攝角度一致，相機采用佳能專業單反數碼相機，白平衡及焦距盡量一致，記錄瘤體大小、顏色及質地等變化。治療前后密切觀察瘤體是否起疹、脫皮、發紅、變白及破潰糜爛[7-8];每次復診復查心電圖、隨機血糖、血壓及肝腎功能等，以監測系統不良反應出現[9-10]，若出現治療1個月后瘤體增大超過20%的，治療方案應升級為口服普萘洛爾治療。治療過程中記錄患兒睡眠障礙、四肢濕冷、腹瀉及嘔吐等不良反應發生情況。不良反應發生率=不良反應發生例數/總例數×100%。

1.7 統計學分析：采用SPSS 13.0統計軟件，計量資料采用均數±標準差表示，治療有效率及不良反應發生率計數資料之間兩兩比較均進行χ2檢驗，計量資料之間的兩兩比較用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1 治療效果：本研究隨訪6個月，未出現終止標準的病例，三組患兒均堅持遵醫囑完成治療，治療后瘤體大小較前縮小、顏色變淡，且質地變軟;瘤體均得到有效控制。典型病例見圖1。治療C組在治療1、3、6個月后有效率分別為35.93%、76.56%、90.63%，均高于治療A組的有效率（11.86%、54.23%、72.88%）及治療B組的有效率（17.46%、53.96%、68.25%），差異具有統計學意義（P<0.05）;而治療A組與治療B組在治療1、3、6個月后有效率比較，無顯著性差異（P>0.05），見表2。 通過線性相關檢驗顯示隨著治療時間的增加，三組治療有效率逐漸增高，療程和療效呈正相關（P<0.05），見表3。

2.2 不良反應發生情況：本研究通過復查心電圖、隨機血糖、血壓及肝腎功能，未發現心率緩慢、低血壓、低血糖及肝腎功能損傷等系統不良反應;也未出現夢魘、四肢濕冷、腹瀉、嘔吐等不良反應。不良反應的發生率均發生在局部，表現為用藥后局部出現潰瘍、濕疹。治療C組不良反應發生率3.13%，低于治療A組（16.95%）及治療B組（17.46%），差異具有統計學意義（P<0.05）;而治療A組不良反應發生率與治療B組比較無顯著差異性（P>0.05），見表4。

3? 討論

IH是由胚胎期間的血管組織增生而形成的，以血管內皮細胞異常增生為特點，發生在皮膚和軟組織的良性腫瘤[11]。外用β受體阻滯劑是Guo S等[12]2010年報道的，他對1例4個月大的眼瞼淺表IH給予0.5%噻嗎洛爾滴眼液外用治療，治療5周后血管瘤的厚度、面積都明顯減小。在隨后的4個月，患兒顯示對局部應用噻嗎洛爾耐受良好，未出現局部或全身不良反應，目前已廣泛用于臨床。

卡替洛爾是一種非選擇性β受體阻滯劑，目前β受體阻滯劑治療血管瘤的機制仍在研究中，可能的機制有：①早期效應可能是在血管內皮細胞中通過抑制內皮一氧化氮合酶（eNOS）活性和表達降低，引起血流動力學改變，從而使血管瘤顏色變淺、質地變軟[13];②中期效應可能是阻斷血管形成的信號通路，包括eNOS/VEGF通路及mTOR/p70S6K/HIF-1α/VEGF通路等，導致血管瘤停止生長[14-16];③晚期效應可能是誘導IH內皮細胞的凋亡和IH干細胞向脂肪細胞分化而引起腫瘤退化[17]。脈沖染料激光是目前臨床最常用于治療淺表性血管瘤的激光器，主要是使血紅蛋白吸收光能產生熱量破壞、凝固，阻塞血管，并且熱量傳導至血管壁，導致選擇性微血管損傷閉合[18]。本研究經過聯合治療后，有效率逐漸增高，療程和療效呈正相關，說明對于中低度風險的血管瘤患兒，聯合治療隨著療程的增加，治療效果也逐漸增加，療效顯著。聯合治療組在治療1、3、6個月后有效率均高于卡替洛爾治療組及脈沖染料激光治療組。筆者認為2%卡替洛爾滴眼液聯合脈沖染料激光（595nm）治療可以互相增加療效，聯合治療的療效要優于單一治療方案。

本研究通過復查心電圖、隨機血糖、血壓及肝腎功能，未出現心率緩慢、低血壓、低血糖及肝腎功能損傷等系統不良反應;也未出現夢魘、四肢濕冷、腹瀉、嘔吐等不良反應。卡替洛爾是一種非選擇性β受體阻滯劑，因特有的內在擬交感活性，降低由于阻斷β受體所產生對心肌的抑制作用、房室傳導阻滯以及呼吸困難等不良反應，對心血管及呼吸系統的影響較小，故應用于嬰兒更加安全[19]。其次，研究表明外用β受體阻滯劑，其藥物在皮膚中的劑量積累比例為10.4%～36.6%，只有極少的藥物劑量透過皮膚進入血液系統，因此，很少出現包括潰瘍和濕疹的局部以及全身不良反應[20]。本文研究結果表明，聯合治療組不良反應發生率均低于卡替洛爾治療組及脈沖染料激光治療組。血管瘤主要的并發癥是在增殖期出現局部的破潰、感染以及瘢痕形成，因此，聯合治療能更快控制血管瘤的增殖，避免局部潰瘍的產生;血管瘤形成后出現表皮變薄，皮膚屏障功能下降，更易出現濕疹[21]，聯合治療能更有效促進血管瘤的消退，從而減少濕疹的發生。

綜上所述，2%卡替洛爾滴眼液聯合脈沖染料激光（595nm）治療中、低風險的嬰兒血管瘤，可明顯提高臨床治療有效率，減少不良反應發生率，具有良好的臨床療效和安全性，但目前仍缺乏確切的藥物濃度和使用量這方面的研究。希望以后有更多這方面的研究，讓更多的血管瘤患兒獲益。

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[收稿日期]2020-12-28

本文引用格式：王攀，鄭源泉，盧靜靜，等.2%卡替洛爾滴眼液聯合脈沖染料激光治療嬰兒血管瘤療效及安全性研究[J].中國美容醫學，2021，30（8）：72-75.