Ⅰ期高危子宮內膜樣腺癌術后患者Nomogram預后模型的構建

周南靖 嚴小凱 葉鑫鑫 徐方紅 周航

(遵義醫科大學第二附屬醫院腹部腫瘤科,貴州 遵義 563000 )

子宮內膜癌(Endometrial carcinoma，EC)是女性生殖道三大惡性腫瘤之一，其發病率在發達國家位于婦科惡性腫瘤首位[1]。2015年以來發病率及死亡率逐年增多[2]。子宮內膜癌患者可“早診斷、早治療”，約為70%的子宮內膜癌患者診斷時為早期，接受了全面分期手術[3]。近年來約10%～15%的早期EC患者可發展為復發性EC[4]，且80%的患者在術后2年內出現復發[5]。有報道[6-9]證實年齡、深肌層浸潤、淋巴脈管間隙受侵(LVSI)等是影響預后的高危因素。2020年第1版美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南[10]針對合并高危因素的早期子宮內膜癌患者，術后輔助治療的選擇有所不同。但不同高危因素下的患者應采取何種治療方式，亦尚無統一標準。腫瘤患者中外周血中炎性因子如中性粒細胞、淋巴細胞、血小板及單核細胞的相互比值變化與預后相關，已在肝癌[11]、非小細胞肺癌[12]、膽囊癌[13]及婦科腫瘤[14]等多種實體腫瘤中得到廣泛研究。

Nomogram[15]模型具有整合各種預后相關因素評估臨床事件產生的可能性的能力，其通過對不同影響因素進行賦分、總和，并將結果可視化，方便對患者進行生存預后評估，滿足對個性化、精準化治療的要求，已在腫瘤領域受到越來越多關注和研究[16]。雖然國內外有構建子宮內膜癌預后預測模型的報道，但目前尚無針對早期高危子宮內膜樣腺癌、且整合血液學相關炎癥指標的生存預測模型，本文分析Ⅰ期具有高危因素的子宮內膜腺癌患者的生存預后及影響因素，針對生存及復發構建Nomogram預測模型，以期為臨床個體化治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010年1月1日～2014年12月31日遵義醫科大學附屬醫院腹部腫瘤科收治的Ⅰ期是有高危因素的子宮內膜樣腺癌術后患者97例。納入標準：①經病理確診為子宮內膜樣腺癌的術后患者。②根據國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)協會2018版分期標準，分期為Ⅰ期。③合并以下任意一個高危因素者：年齡≥60歲、淋巴脈管間隙受侵、深肌層浸潤。④KPS評分>70分。⑤血常規、肝腎功和心肺功能檢查提示無放化療禁忌。⑥未合并急性感染。⑦簽署放化療知情同意書。⑧臨床資料及隨訪資料完整。

1.2 資料收集 收集EC患者的臨床資料如下：年齡、病理分化(G1/G2、G3)肌層浸潤深度、LVSI、淋巴結清掃情況、手術方式、是否行術后輔助治療、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、血小板/淋巴細胞比值(PLR)、淋巴細胞/單核細胞比值(LMR)。使用ROC曲線確定NLR、PLR、LMR的最佳截斷值：以5年生存與否為結局時，NLR、PLR、LMR最佳臨界值分別為2.49、136.4、4.77；以5年復發與否為結局時，NLR、PLR、LMR臨界值分別為2.55、150.0、4.85。

1.3 隨訪時間及方式 該項研究的觀察時間始于初診時間，末次隨訪日期是2019 年12 月31日。觀察終止時間為死亡時間、疾病復發時間或末次隨訪日期。通過醫院住院系統、門診、電話等方式進行隨訪。

1.4 統計學分析 結果使用SPSS 22.0統計軟件包進行統計學處理，使用受試者工作特征(ROC)曲線確定血液學參數的最佳臨界值。本研究使用Kaplan-Meier法對患者DFS及OS進行統計，采用Log-rank法對臨床-病理因素進行單因素分析，采用Cox比例風險模型進行多因素分析。R-3.6.3構建Nomogram生存預測模型，采用一致性指數(C-index)及校準曲線(calibration curve，CC)評估模型準確度。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Ⅰ期高危EC患者預后的影響因素 Log-rank檢驗分析結果顯示病理分化、LVSI、深肌層浸潤、術后輔助治療、NLR、PLR、LMR與OS相關，年齡、淋巴結清掃及手術方式與OS未見明顯相關性(P>0.05)(見表1)；病理分化、LVSI、深肌層浸潤、術后輔助治療、NLR、PLR、LMR與DFS相關(P<0.05)，年齡、淋巴結清掃及手術方式與DFS未見明顯相關性(P>0.05)，見表2。

表1 Ⅰ期高危子宮內膜樣腺癌術后患者總生存分析

表2 Ⅰ期高危子宮內膜樣腺癌術后患者無病生存分析

2.2 列線圖預測模型的建立與評價 選取病理分化、LVSI、術后輔助治療及LMR構建總生存模型(見圖1)，選取LVSI、病理分化、術后輔助治療及NLR構建復發預測模型(見圖2)，并分別對總生存及復發預測模型進行內部驗證，總生存預測模型C-index為0.896(95%CI：0.809～0.983)，表明模型對3、6年OS預測準確性較高，9年OS預測效能較差，因此該模型可用于預測近期療效；復發預測模型C-index為0.786(95%CI：0.658～0.914)，其預測3、6、9年無復發生存率準確性可靠，可使用該模型預測近期及遠期復發風險，見圖3。

圖1 Ⅰ期高危EC術后患者3、6、9年OS的Nomogram預測模型

圖2 Ⅰ期高危EC術后患者3、6、9年DFS的Nomogram預測模型

圖3 Nomogram模型的內部驗證圖

3 討論

子宮內膜癌總體預后良好，早期5年生存率在90%以上[17]，約有15%的患者術后病理證實合并有深肌層浸潤、LVSI、病理分化程度低等高危因素[6-9]。合并高危因素的子宮內膜癌患者發生遠處轉移和與腫瘤相關的死亡的風險增加，當發展至復發轉移性疾病時，其生存時間將明顯下降[18]。目前多使用FIGO2018版分期對患者預后進行分析估算，同時結合術后高危因素為患者提供術后輔助治療，但目前高危因素的定義仍在討論中，且治療方式也尚無統一定論。因此，本研究構建的Nomogram模型納入對生存預后具有獨立影響的臨床-病理因素，如早期子宮內膜癌術后患者年齡、病理分化、肌層浸潤深度、LVSI、淋巴結清掃情況、手術方式、是否行術后輔助治療、NLR、PLR、LMR等，準確性較高，具有一定可信性。其中，中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、血小板/淋巴細胞比值(PLR)、淋巴細胞/單核細胞比值(LMR)作為臨床常見炎性因子指標，獲取方式簡單、便捷，且多項研究證實其比值變化與生存及預后相關，與本研究結果相同。Cho U等[19]用血液學炎癥指標構建了乳腺癌的生存預后模型，唐邵華[20]對炎癥指標在宮頸癌患者中預后構建了生存預測模型，盧婉婷[21]建立了預測子宮內膜癌淋巴結轉移風險的Nomogram模型，均提示了預測模型在婦科腫瘤患者中應用的可行性。而目前血液學指標結合臨床因素建立評估子宮內膜癌預后的列線圖尚未見報道，因此，本研究通過補充有意義的臨床指標，以期獲得更完善、科學的預測列線圖，具有一定創新性。

但本研究仍存在以下不足：①研究為回顧性研究，可能導致不可避免的選擇偏倚及回憶偏移。②本研究樣本量較小，可研究的臨床因素不足，未納入其他可影響生存預后的因素，如肥胖、合并糖尿病、絕經及初潮時間、外源性雌激素的使用[22]等，可能導致列線圖預測效能存在一定偏差。③本研究缺少外部生存數據，故只采用了內部驗證，可能影響對外部數據預測的準確性。④本研究只探討分析了子宮內膜癌腺癌患者術后生存情況，未對其他特殊病理類型進行統計分析，使本模型在臨床應用中存在一定限制。

該生存復發風險模型為患者提供生存及預后咨詢分析，并對指定個體化治療方案有一定的指導作用。今后的研究工作中將進一步篩選早期EC術后患者預后獨立影響因素，完善優化Nomogram預后模型，以期為臨床工作提供更為詳細、準確、便捷的預測系統，為患者制定個性化治療方案提供參考。

4 結論

針對早期高危子宮內膜癌患者分別構建生存及復發預測模型，當選取LVSI、術后輔助治療、病理分化、LMR構建總生存模型時，對3年、6年OS預測準確性較高，因此該模型可用于預測近期療效；當選取病理分化、LVSI、術后輔助治療及NLR構建無復發模型時，其預測3年、6年、9年無復發生存率準確性較可靠，在相應時段內可使用該模型預測相關患者復發風險。