中性粒細胞/淋巴細胞值、血小板/淋巴細胞值、淋巴細胞/單核細胞值對食管癌根治術后吻合口瘺的預測價值

俞越，韓云

（中國醫科大學附屬盛京醫院胸外科，第二胸外科病房，沈陽 110004）

食管癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一。據癌癥統計報告顯示，全球食管癌新發病例約為57.2萬例，發病數量在惡性腫瘤中排第7位［1］。手術是治療食管癌的最主要方式之一，然而食管術后可能出現多種并發癥。其中，術后吻合口瘺（anastomtic leakage，AL）是最常見的嚴重并發癥之一。近年來，據國外文獻［2］報道，食管切除術后AL的發生率為3.4%～20%；死亡率達50%左右。目前，臨床中對AL尚無有效的預判，往往是AL發生后才采取補救性措施。因此，在臨床工作中，需要進一步尋找AL的高危因素并盡早采取干預措施，從而減少AL發生。

研究［3-4］發現，全身炎癥反應可能與腫瘤的發展以及組織的愈合相關，目前全身炎癥反應的主要指標有中性粒細胞/淋巴細胞值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴細胞值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）以及淋巴細胞/單核細胞值（lymphocyte/monocyte ratio，LMR）等。本研究擬探討NLR、PLR、LMR值對食管癌根治術后AL的預測作用，以期發現術后AL的高危因素，從而盡早干預，降低AL發生率。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析 2016年 1月1日至2019 年 12 月31日中國醫科大學附屬盛京醫院胸外科收治的182例行食管癌根治術患者的病例資料，所有手術均由我院經驗豐富的主任醫師完成。年齡32～80歲，其中，女17例，男165例。術后病理診斷：鱗狀細胞癌127例，腺癌54例，小細胞癌1例。納入標準：（1）切除腫瘤標本經病理證實為惡性腫瘤；（2）入院第2天有晨起血常規檢查結果，手術后第4天晨起有血常規檢查結果。排除標準：（1）術前接受新輔助化療等其他治療者；（2）圍術期存在其他影響外周血細胞的疾?。ㄈ绾粑?、泌尿系統感染、白血病等）者；（3）術中或術后4 d內有輸血史者；（4）多發轉移者。

1.2 記錄內容

一般情況及既往史：年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）、病理類型、腫瘤分期、糖尿病史、術前白蛋白值。實驗室檢查指標：術前NLR、術前PLR、術前LMR、手術前后NLR的變化值（術后NLR/術前NLR）、手術前后PLR的變化值（術后PLR/術前PLR）及手術前后LMR的變化值（術后LMR/術前LMR）。用入院第2天晨起空腹血常規結果計算術前NLR、PLR以及LMR值；用術后第4天晨起空腹血常規結果計算術后NLR、PLR以及LMR值（血常規均采用我院同一規格型號設備檢驗）。手術情況：手術時長、術式以及術中失血量。

1.3 術后AL的判定標準

術后出現原因不明的發熱，切口處紅腫、疼痛、觸之有波動感；切口處存在積液、積氣，痰液、胃液等溢出；胸部CT顯示縱隔內或吻合口周圍存在不同程度滲出、積液或積氣。同時合并以下任意1條即可確診［5］：（1）頸部切口打開后能直接看到瘺口；（2）口服美蘭后食管床引流液、胸腔引流液或頸部引流液染色；（3）行上消化道檢查，應用泛影葡胺或碘劑造影可見造影劑外溢；（4）數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）顯示造影劑吻合口處外溢。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析，應用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線計算每組指標的最佳截斷值。單因素分析采用t檢驗、χ2檢驗或Fisher確切概率法，采用logistic回歸模型進行多因素分析。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本研究共納入182例行食管癌根治術患者，術后發生AL23例，發生率為12.64%，平均住院日為（39.61±3.85）d。

2.1 NLR、PLR、LMR相關值對術后AL的預測價值以及最佳截點的獲取

通過繪制ROC曲線發現，高NLR變化值、高PLR變化值、低LMR變化值對食管癌根治術后發生AL有較好的預測效能，其曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.714、0.691、0.62，Youden指數所對應的最佳截點分別為3.36、2.26、0.65。見圖1～3。

圖1 術前NLR、NLR變化值預測AL的ROC曲線Fig.1 ROC curve of prediction for AL by the preoperative NLR and NLR variation

圖2 術前PLR、PLR變化值預測AL的ROC曲線Fig.2 ROC curve of prediction for AL by the preoperative PLR and PLR variation

圖3 術前LMR、LMR變化值預測AL的ROC曲線Fig.3 ROC curve of prediction for AL by the preoperative LMR and LMR variation

2.2 AL發生的獨立危險因素分析

對AL組和無AL組患者的一般資料、術中情況及實驗室化驗結果進行單因素分析（表1）。發現術后AL與手術方式、手術時間、糖尿病、NLR變化值≥3.36、PLR變化值≥2.26、LMR變化值＜0.65以及術前白蛋白＜35 g/L與AL的發生有相關關系。將上述可能引起AL的相關因素進一步行多因素logistic分析，結果發現，術前合并糖尿病、NLR變化值≥3.36、PLR變化值≥2.26是食管癌根治術后AL發生的獨立危險因素，見表2。

表1 AL的單因素分析結果Tab.1 Comparison of general medical data

表2 多因素回歸分析Tab.2 Multi variate logistic regression analysis

3 討論

隨著現代醫學的發展，食管癌手術患者的預后較前顯著改善，并發癥發生率也明顯降低，但術后AL的發生率仍然很高。本研究術后AL發生率為12.64%，與國內外研究［2］結果相似。目前認為術后發生AL的原因很多，主要原因有吻合口張力過大，吻合口區域血運不佳，吻合口周圍感染等［6-9］。已有研究［10-11］證實，NLR、PLR及LMR可以作為腫瘤術后并發癥以及預后的預測指標。因此，本研究探討了NLR、PLR、LMR 對于食管癌根治術后AL的意義，以期發現AL的高危因素，及時采取處理措施降低AL的發生率。

中性粒細胞作為主要的炎癥細胞，可以分化為血管內皮生長因子等多種細胞因子；淋巴細胞本身可直接殺傷腫瘤細胞，還可以介導細胞毒作用以及釋放炎性因子，發揮抑制腫瘤作用［12］。術前NLR能反映腫瘤進展與機體免疫的關系。術后NLR反映了炎癥反應的強弱和機體自我修復程度，術后高NLR可能與自我修復缺陷相關，但尚無明確證據［13-14］。術后NLR大幅升高可能提示預后不佳或過度炎癥反應，這些炎癥反應可能源于自我修復的過程，也可能來自手術并發癥。血小板作為發揮凝血功能的重要組成同樣與腫瘤的預后相關。腫瘤在發展的過程中，可促進血小板升高，使機體處于高凝狀態，導致組織血供減少從而產生相關并發癥［15］。術后PLR升高可能引起吻合口處組織血運不佳，是AL的誘因之一。單核細胞分泌的炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子、白細胞介素等可以抑制適應性免疫和促進血管生成［16］。術后LMR降低可能提示吻合口處的側支循環的建立受抑制［17］，影響吻合口處的血運，導致AL的發生。

本研究結果顯示，手術前后NLR變化值≥3.36、PLR變化值≥2.26、LMR變化值＜0.65時，提示AL的風險較高。進一步多因素回歸分析結果顯示，手術前后高NLR、PLR變化值是AL的獨立危險因素。而手術前后LMR變化值不是影響AL發生的獨立危險因素（P＞ 0.05）。術后AL的危險因素還有很多，本研究納入了部分可能導致AL的危險因素，并證實合并糖尿病為AL 發生的獨立危險因素（P＜ 0.05）。但手術方式、術前營養狀態、手術時間與AL的相關性與某些研究［18］不符，可能是由于研究樣本差異性導致。

綜上，手術前后高NLR、PLR變化值對食管癌術后AL具有一定的預測價值。針對高危人群，可以通過應用免疫調節制品、及時調整抗生素、延緩進食時間等方法預防AL。同時應對高危人群早期進行檢查，盡早發現早期AL，早期治療，從而縮短AL治愈時間。本研究作為單中心回顧性研究仍存在一些局限性，未來還需大樣本多中心以及前瞻性研究來進一步證實本研究結果。