發生免疫檢查點抑制劑相關心臟損害20例患者的臨床特點分析

謝海靜，韓志剛

（新疆醫科大學附屬腫瘤醫院，新疆 烏魯木齊 830000）

0 引言

近年來，免疫治療已經成為治療晚期惡性腫瘤的常用治療手段之一。但免疫檢查點抑制劑針對正常細胞也有一定損害作用。本研究通過收集2018年1月至2021年8月就診于新疆醫科大學附屬腫瘤醫院的20例明確診斷為免疫檢查點抑制劑相關心臟毒性患者的臨床資料、治療方案等，探討可能對預后產生影響的因素，為免疫檢查點抑制劑相關心臟毒性的早期診療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2018年1月至2021年8月就診于新疆醫科大學附屬腫瘤醫院的20例患者的臨床資料，納入標準：治療前有明確的病理或細胞學診斷。排除標準：原發腫瘤不明確，病理結果及臨床分期不明確。

1.2 研究方法

回顧性分析本次研究入選20例患者的臨床資料進行統計及歸納總結，為盡早診療免疫檢查點抑制劑相關心臟毒性提供一定的臨床參考。

1.3 統計學方法

患者的一般情況、輔助檢查、治療方法及預后情況采用描述性分析。采用SPSS 22.0進行數據處理，計量資料符合正態分布采用配對樣本t檢驗進行比較，不符合正態分布應用非參數檢驗。利用ROC曲線下AUC評估相關指標對免疫檢查點抑制劑相關心臟毒性的預測效果，AUC>0.7則認為是有用的預測因子，使用約登指數最大值來確定各危險因素在預測免疫檢查點抑制劑相關心臟毒性中的最佳截斷值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

本組研究共納入20例患者，男女比例3:2。最低發病年齡為36歲，最高為85歲，中位年齡為62.5歲。體重指數最低為18.69 kg/m2，最高達27.94 kg/m2。7人（35%）有吸煙史，均為男性，煙齡均在20年之上，至少20支/d，有4人（20%）同時有飲酒史，酒齡均在20年之上。8人（40%）有既往病史。

2.2 相關指標分析

本組研究治療前后平均動脈壓（MAP）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、左室射血分數（LVEF）相比差異均無統計學意義。TG和TC分別有10人（50%）和8人（40%）較基礎值升高。11例（55%）心臟彩超較基礎值下降，3例（15%）降至60%以下（見表1）。

表1 相關指標（ ±s）

表1 相關指標（ ±s）

?

治 療 前 后BNP、TnT、CK、CK-MB、LDH、AST、NLR、CRP差異均有統計學意義（P<0.05）（見表2）。

2.3 相關指標的預測效果

本組研究相關指標預測免疫相關性心臟毒性的ROC曲線下AUC如下（見圖1、圖2）。其中，BNP、TnT、CK-MB、LDH、AST、NLR、CRP的AUC均在0.7以上，被認為是有用的預測因子，ROC曲線截斷值如下（見表3）。

表2 心臟相關指標

表3 相關指標的截斷值

圖1 心臟相關指標的ROC曲線

圖2 LVEF的ROC曲線

2.4 本組患者的心電圖情況

本組患者發生心臟毒性后心電圖變化多樣，4例竇速，3例期前收縮（1例房早，2例室早），1例房速，1例房顫，2例Ⅰ°房室傳導阻滯，1例左前分支傳導阻滯，2例右束支傳導阻滯，2例異常Q波，1例R波遞增不良，2例QT間期延長，1例肢導QRS低電壓，9例ST-T改變。

2.5 本組患者合并其他irAEs情況

本組患者有6例（30%）患者合并其他irAEs，2例（10%）合并免疫相關性肌炎，3例（15%）甲功異常，2例（10%）肝功能異常，3例（15%）合并免疫相關性肺炎。1例（5%）既往有高血壓、糖尿病及冠心病的患者合并有免疫相關性肺炎及甲功異常。

2.6 本組患者使用的免疫檢查點抑制劑及周期數

本組有18例（90%）患者使用3周期以下（包含3周期）的抗PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯合化療方案后出現心臟毒性，2例（10%）12周期以上（包含12周期）的免疫治療后出現心臟毒性。

3 討論

免疫相關心臟毒性的臨床癥狀多樣，鑒別困難，需借助相關輔助檢查明確診斷。心電圖檢查出現PR間期延長、ST段壓低等特征，心臟超聲射血分數均有下降（LVEF分別為73%和50%）。有研究表明，在ICI治療之前和治療過程中測量CRP或NLR或是遺傳因子如sPD-L1或ctDNA可能成為預后或預測標記物。本組研究中使用免疫檢查點抑制劑前后BNP、TnT、CK、CK-MB、LDH、AST、NLR、CRP均有不同程度的升高（P<0.05）。并且根據此次研究發現，BNP、TnT、CK-MB、LDH、AST、NLR、CRP有一定心臟毒性的預測作用。研究表明，發生免疫相關心臟毒性患者的心電圖變化多樣，本研究治療后出現沖動形成異常及沖動傳導異常，完善心臟超聲，11例（55%）LVEF較基礎值下降。建議提前完善心電圖、心臟超聲等檢查，排除免疫治療禁忌證，除此之外，依然建議提前進行其他心血管相關檢查，如TnI或TnT、腦鈉肽或B型鈉尿肽前體、肌酸激酶及心臟MRI等。

有研究表明免疫治療引起的心肌炎中位發病時間為接受ICI治療后的27～34 d[1]。2018年發表的兩個大型病例系列[2]的ICI相關性心肌炎，其中一項為59名患者的研究顯示，76%在治療前6周內患有心肌炎（范圍5～155 d），64%的患者在心肌炎發作前僅接受過一次或兩次ICI治療。本研究有18例（90%）患者使用3周期以下（包含3周期）的抗PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯合化療方案后出現心臟毒性，2例（10%）12周期以上的免疫治療后出現心臟毒性。且出現心臟毒性后的預后不同，其中有3名（15%）患者在使用2周期免疫檢查點抑制劑后出現心臟毒性，并在依照指南要求的激素沖擊治療后死亡。本研究發現使用免疫檢查點抑制劑周期數少的患者發生心臟毒性呈爆發式，致死性高。

除此之外，需要重視的是，當發生免疫相關性心臟毒性時，需警惕合并其他免疫相關不良反應，目前考慮免疫相關心臟損害合并其他免疫相關不良反應的患者預后差，本研究有6例（30%）患者合并其他irAEs，2例（10%）合并免疫相關性肌炎，3例（15%）合并免疫相關性甲狀腺炎，2例（10%）合并免疫相關性肝炎，3例（15%）合并免疫相關性肺炎。1例（5%）既往有高血壓、糖尿病及冠心病的患者合并有免疫相關性肺炎及免疫相關性甲狀腺炎。其中有1例患者合并免疫相關性肌炎和免疫相關性肝炎導致死亡[3]。

綜上所述，老年、男性、長期吸煙飲酒史、肥胖和既往心腦血管疾病需警惕免疫相關心臟毒性的發生，提前完善免疫治療前的相關輔助檢查如心臟血清學相關指標可以幫助預判發生免疫檢查點抑制劑相關心臟毒性的可能。如果心臟功能指標出現異常，建議提前做好干預治療，且需警惕合并其他免疫相關不良反應的發生。