Wolf-Hirschhorn綜合征的產前超聲線索分析

王艷艷，王 瑋，李菁媛，劉 丹，李春芳，李雪蘭，韓 蓁

(西安交通大學第一附屬醫院婦產科，陜西 西安 710061)

Wolf-Hirschhorn綜合征(Wolf-Hirschhorn syndrome，WHS)是1965年由Wolf和Hirschhorn(Humangenetik，1965年)首先報道的4號染色體短臂末端的缺失所引起的一種較為罕見的染色體病，目前臨床常用的血清學染色體非整倍體篩查和無創DNA產前檢測主要針對21-三體等染色體非整倍體的篩查，不能涵蓋染色體微缺失微重復異常和基因異常[1]，因而WHS等致病性染色體拷貝數變異(copy number variation，CNV)在產前往往容易漏診。但WHS具有復雜但一致的表型，并且可能在胎兒期有所表現，例如宮內發育遲緩(fetal growth retardation，FGR)、特殊面容、心臟異常、骨骼畸形等，總結產前超聲這些可能被發現的表型，為進一步行侵入性產前診斷提供了可能。

1 資料與方法

1.1 個案情況

個案1，女，27歲，G2P0，于停經27+3周胎兒心臟超聲檢查發現永存左上腔靜脈、FGR而行羊水穿刺，染色體核型分析和基因芯片檢查結果提示46,XN,del(4)(p15.2),arr[GRCh37]4p16.3p15.2(68346-23193818)x1，于妊娠31+2周要求住院引產，經陰道分娩一男死嬰，出生體重1 212g。個案2，女，28歲，于停經30+2周在當地醫院產前B超檢查發現股骨干長度(femur length，FL)短，在西安市一家三甲醫院產前診斷中心行羊水穿刺，染色體核型分析和基因芯片檢查結果提示4p16.3p15.1有28.7Mb缺失(arr[GRCh38]4p16.3p15.1(68454-28823484)x1，來我院遺傳優生門診咨詢后決定回當地醫院終止妊娠。

1.2 文獻檢索方法

以“Wolf-Hirschhorn綜合征、4p綜合征、產前診斷”作為檢索詞，檢索2010年1月至2020年12月期間萬方和中國知網數據庫發表的文獻，排除重復文獻得到26篇文獻，排除綜述性文章和產后診斷的文獻，最終得到17篇文獻，共40例WHS，閱讀原文，提取產前超聲表現和侵入性產前診斷的原因等信息。

1.3 統計學方法

對在我院咨詢和診斷的2例WHS，以及文獻報道的40例WHS共42例數據進行回顧性分析，對超聲表現進行描述性統計分析。

2 結果

2.1 一般情況

共42例產前診斷確診的WHS。孕婦年齡21～40歲，2例未報道年齡；21～29歲24例(57.14%)，30～34歲7例(16.67%)，35歲及以上10例(23.81%)。WHS與孕婦是否高齡無明顯關系。診斷孕周見圖1，大部分病例的產前診斷時間在妊娠16～32周(36例，85.71%)，其中在妊娠25周以后診斷的占多數(24例，57.14%)，妊娠24周之前診斷的僅3例，占7.14%。其中2例分別在妊娠13周和14周疑似診斷，在妊娠25周和21周確診[2-3]。1例頸后透明層(nuchal translucency，NT)增厚，在中孕期羊水穿刺確診[4]，1例孕周無報道，超聲發現胎兒唇裂合并腭裂聲像表現，胎兒心臟發育異常，臍帶血穿刺確診，推測診斷孕周在25～32周[5]。

圖1 WHS的診斷孕周分布Fig.1 Distribution of gestational age at diagnosis of WHS

2.2 產前主要超聲表現

WHS產前主要的超聲表現依次為FGR(37例，88.09%)、心臟異常(18例，42.86%)、顏面異常(17例，40.48%)、腎臟異常(16例，38.10%)、胎兒附屬物異常(8例，19.05%)及頭顱異常(6例，14.29%)。

2.2.1 胎兒宮內發育遲緩

FGR是產前超聲最多見的異常，本研究42例中37例產前超聲生物學測量提示FGR，占88.09%。其中我院診斷的1例停經12+4周時B超測量頂臀徑為4.8cm，矯正預產期推后1周，停經27+1周時測量雙頂徑59mm(Z值-2.86)、頭圍224mm(Z值-3.25)、腹圍201mm(Z值-2.40)、股骨長46mm(Z值-1.28)，以頭圍小最為突出。停經31+2周時測量雙頂徑69mm(Z值-2.93)、頭圍252mm(Z值-4.05)、腹圍218mm(Z值-1.84)、股骨長54mm(Z值-1.41)。頭圍生長曲線見圖2。在我院咨詢的1例停經30+2周B超測量雙頂徑6.9cm(相當于27+6周)，股骨長4.3cm(相當于24周)，未測量頭圍和腹圍。

圖2 我院診斷個案的頭圍生長情況Fig.2 Head circumference growth status of the case diagnosed in this hospital

2.2.2 心臟異常

心臟異常共18例(42.86%)，其中單純室間隔缺損3例，單純右鎖骨下動脈迷走1例，心胸比增大1例，左心室強光點1例，永存左上腔靜脈1例(我院診斷的1例)，其余為復雜性心臟異常(包括法洛氏四聯癥1例)或2個以上異常。

2.2.3 顏面異常

顏面異常共17例(40.48%)，其中11例鼻骨發育不良或缺失(64.71%)，1例眼距增寬，2例小下頜，4例唇腭裂，1例顏面輪廓異常(“希臘面具”——鼻骨短小、延伸至前額的寬鼻梁、前額扁平，見圖3)，部分病例同時具有2種以上顏面異常(1例唇腭裂+小下頜，1例鼻骨缺失+小下頜)。

注：A為產前2D超聲圖像；B為產前3D超聲圖像；C為引產后。圖3 我院產前診斷個案的產前超聲和引產后顏面輪廓特征對比Fig.3 Comparison of facial profile features between prenatal ultrasound and induced postnatal period for the case diagnosed in this hospital

2.2.4 腎臟異常

腎臟異常共16例(38.10%)，其中雙腎回聲增強2例，雙腎積水或腎盂分離12例，雙腎缺如1例，雙腎體積較小13例(部分病例同時具有2種或以上腎臟異常)。

2.2.5 胎兒附屬物異常

胎兒附屬物異常共8例(19.05%)，其中羊水過少3例，羊水過多1例，單臍動脈4例。

2.2.6 頭顱異常

頭顱異常共6例(14.29%)，其中Blake囊腫1例，后顱窩池增寬2例，小頭畸形1例，蛛網膜囊腫1例，室管膜下囊腫1例，側腦室增寬1例(其中1例為小頭畸形合并后顱窩池增寬)。

2.3 行羊水穿刺或臍血穿刺進行產前診斷的原因

42例WHS中，2例在產前超聲發現異常，但因發現時孕周較大，已近足月，未行侵入性產前診斷，1例引產后確診(李靜等于2015年的研究)，1例分娩后確診(趙麗娟等于2012年的研究)。40例(95.24%)產前診斷的WHS行侵入性產前診斷的原因主要是產前超聲發現FGR和/或超聲結構異常，具體原因分別為高齡1例(張璘等于2017年的研究)，孕期發現FGR并1種超聲異常表現(鼻骨缺失)；先證患兒1例[6](產前發現FGR并4種超聲異常表現)；血清學篩查21-三體高風險1例[7](無FGR和超聲異常表現)；產前超聲發現孤立性FGR 7例(16.67%，其中1例出生后發現室間隔缺損)；產前發現FGR合并超聲異常(包括羊水過多或過少)30例(71.43%)，2個以上系統的結構異常至少17例(其中郭莉等[4]報道的14例中12例FGR合并1種及以上超聲異常表現，但不清楚具體多少例為合并2種及以上超聲異常)；產前無FGR、1種及以上超聲異常表現5例(11.90%)。

3 討論

3.1 WHS的產前診斷現狀

WHS發病率低，在活產兒發病率為1/50 000至1/20 000[8]，以往針對出生后患兒的個案報道較多[2-5]，本次檢索僅有2篇單個機構產前診斷為WHS胎兒的報道[4,9]，因而關于胎兒期臨床特點和/或超聲特點的總結較少，使產前診斷WHS難度增加。WHS往往沒有或很少有家族史和WHS患兒分娩史[9]，WHS的發生也與孕婦高齡關系不明確[10]，偶有報道因高齡孕婦而行侵入性產前診斷并發現WHS[11]。本研究數據提示42例中僅1例因高齡進行侵入性產前診斷，大多數孕婦年齡在21～34歲之間，占73.81%。缺乏諸如年齡、家族史、異常兒分娩史等這些侵入性產前診斷的常見指征，進一步加劇了WHS產前診斷的難度。但是WHS準確的產前診斷對出生缺陷防治具有重要意義。WHS患兒大多自出生第1年起即發育遲緩；多伴有智力低下，其中嚴重智力低下占65%，中度和輕度分別占25%和10%(Battaglia等于2008年的研究)。

3.2 重視FGR在WHS產前診斷中的提示價值

FGR是WHS胎兒的最常見和核心的超聲表型[4,10]，也是產前超聲能夠有效檢測的胎兒表型。本研究42例WHS中37例(88.10%)表現為FGR，其中孤立性FGR高達7例，占16.67%。郭莉等[4]發現14例WHS胎兒超聲均提示異常，其中最多表現為FGR(12例)；鄭文婷等[9]報道76.7%的WHS病例具有FGR。因而當臨床可疑FGR，超聲檢查發現FGR，均應進行侵入性產前診斷以提高WHS的產前診斷率。

但是FGR大多在妊娠中晚期發現，目前早發型與晚發型FGR的界定孕周一般以32周為截斷孕周。我國FGR專家共識[12]定義FGR：受病理因素影響，胎兒生長未達到其遺傳潛能，超聲估計胎兒體重(estimated fetal weight，EFW)或腹圍在第10百分位數以下。因此，在妊娠中晚期可以通過超聲評估胎兒各項生長指標，特別是腹圍，并估測胎兒體重，當發現腹圍、EFW小于第10百分位時，應在報告中明確提示，以減少WHS等染色體異常的產前漏診。

3.3 重視胎兒結構畸形在WHS產前診斷中的提示價值

WHS核心表型除FGR外，25%～75%的病例還可能具有骨骼、心臟和泌尿系統等的結構畸形[4,9]。因此對FGR胎兒的結構要進行詳細的超聲檢查，當FGR合并結構異常時，染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)可額外檢出10%的致病性CNV，當FGR不合并結構異常時，CMA可額外檢出4%的致病性CNV[13]。郭莉等[4]對14例WHS產前超聲特點分析發現胎兒腎發育異常和鼻骨發育異常可能是WHS的早期表現之一。本研究中，心臟異常最為常見，其次為顏面異常，其中以鼻骨發育不良或缺失是顏面異常最常見的表型，而“希臘頭盔”面容僅本院發現的這例WHS在胎兒期有所表現，這與Xing等[14]報道有所不同，其發現10例(82.9%)產前WHS有典型的面部表現，但通過對國內近10年來報道的產前WHS分析，表明超聲未發現胎兒顏面異常并不能排除WHS。

3.4 重視超聲軟指標和羊水異常在WHS中的提示作用

超聲軟指標和羊水異常也是WHS的超聲表型之一[15]。本研究26.19%(11/42)WHS鼻骨發育不良，Xing等[14]報道12.7%鼻骨異常。而鼻骨發育不良可以從妊娠11周開始評估[16]，為WHS的早期診斷提供了可能。目前早孕期超聲軟指標主要包括NT增厚、鼻骨缺失/發育不良、靜脈導管(ductus venosus，DV)a波消失或反向、三尖瓣返流。本研究NT增厚僅1例，DV-a波消失/反向和三尖瓣返流與WHS的關系尚未見報道，這些軟指標與CNV的關系尚不明確，有待于進一步研究。

綜上所述，產前診斷WHS多在妊娠中晚期，FGR、心臟異常、顏面異常是WHS常見的超聲表型，特別是鼻骨發育不良這一超聲軟指標為早期WHS產前診斷提供了可能線索。