動物毒液里的現代醫學“寵兒”

嗶普星人

現如今，許多人往往傾向于將野生動物視作某些人類疾病的源頭，但若是回顧醫學史，我們會發現人類一直在借助動物為自己的健康謀福祉。

4萬年前的尼安德特人使用楊樹樹皮作為止痛藥，植物就此進入古人類的藥箱；另一方面，動物的藥用歷史也相當漫長。

從傳統醫學到現代化學

傳統中藥會從犀牛、黑熊、老虎和海馬等野生動物體內提取可助益人體健康的成分，印度傳統醫學推薦使用蛇毒治療關節炎，南美洲、非洲素有利用狼蛛治療疾病的傳統。

這些傳統療法中的絕大多數都沒有任何科學證據支撐，而人類對動物器官的追求已經導致了一些物種——例如非洲西部的黑犀牛和北部的白犀牛——的滅絕。

如果我們希望科學而嚴謹地將野生動物用于醫學領域，那勢必先要從分子水平研究它們的化學成分。得益于現代科技，人們可以在不損動物毫發的情況下分析其成分——只需要獲得DNA序列就夠了。

過去100多年，人類一直在嘗試從植物體內分離出特定化合物并將其轉化為藥物；與植物不同，動物體內的那些擁有潛在醫學價值的特定分子極難定位和提取。但難題正逐漸得到解決。在不久的未來，我們或許會有底氣這么說：雖然不少疾病都來自動物，但一些最令人興奮的藥物也將由動物提供。

美國貝勒醫學院的免疫學家克里斯汀·比頓表示：“我們研究了植物很長時間，但我們對動物的了解還停留于表面。”比頓長期致力研究如何利用毒液衍生的多肽來治療自身免疫性疾病，例如多發性硬化癥、類風濕性關節炎和肌強直性營養不良。

毒液里的肽是現代醫學的“寵兒”

肽鏈由若干氨基酸脫水縮合形成的若干肽鍵組成，多條肽鏈進行多級折疊就組成了蛋白質分子。在某種意義上，我們可將肽視為“微型蛋白”。但由于肽的尺寸是阿司匹林等小分子藥物的10～40倍，因此它的靶向性要高得多，產生副作用的可能性也就小得多了。

如今，在基因組學、蛋白質組學和轉錄組學等幫助下，科學家徹底革新了尋找動物體內的藥用潛力分子的方式。

比頓說道：“現在我們能在一個月內篩選數百種化合物。這放到15年前是不可能的——你必須一個一個地查看它們，可能需要花費10年時間。”

研究人員已無須再費力地榨取蛇和蝎子的毒液然后分析它們，而是可以通過簡單挖掘數據庫進而找到具備特定性質的肽。

許多動物源性的藥物現已被擺上藥品柜：一種取自吉拉毒蜥唾液的藥物可用于治療Ⅱ型糖尿病，一種從蝸牛毒液里提取得到的藥物是對付慢性疼痛的好手，以侏儒響尾蛇的毒液為模板人工合成的一種新藥能預防心臟病發作……

上述這些動物源性藥物幾乎全都源于毒液——地球上最復雜的化學混合物之一。很多人可能覺得毒液是只有少數物種擁有的稀世毒藥，但實際上目前已知有22萬種動物（占全部動物物種的15%）能制造出它們。

這些毒物復雜精細到了極致，其中許多更是進化了數億年，具有極好的效力、穩定性、反應速度，以及最為關鍵的精準靶向特定分子目標的能力。

從動物毒素中提煉出的奇藥

毒液衍生藥物領域最具前景的一個方向是預防中風導致的永久性腦損傷。

中風是全球第二大死亡原因，每年造成 600萬人死亡，500萬人患上永久性殘疾，而現階段我們還找不出什么有效方法來治療或預防中風引起的腦損傷。

澳大利亞昆士蘭大學的生物化學家格倫·金長期致力神經系統疾病研究。根據金的說法，神經系統疾病的根源在于神經細胞離子通道產生了缺陷，離子通道貫穿細胞膜，控制帶電荷離子（如鈉離子）出入細胞進而產生神經沖動，離子通道的缺陷可能是由通道結構或數量異常引起的，而毒液的主要打擊目標恰好就是離子通道。

金從蝎子、蜘蛛、獵蝽和蜈蚣等700多種無脊椎動物活體內提取了毒液樣本。相比脊椎動物的毒素，這些取自昆蟲的肽有著更漫長的進化歷史，可能是4億年甚至更久，自然具備更強的精確靶向能力。

在鼓搗昆蟲毒液庫的過程中，金只發現了一種似乎有望治療中風的物質，那就是Hi1a。Hi1a是澳洲漏斗蛛毒液里的一種成分，由3 000個分子組成，是金教授口中的“世界上最復雜的化學武器庫”。

另一方面，Hi1a雖然算毒素，但其副作用微乎其微，用金的話說——“‘毒素不一定對我們有毒，蜘蛛的種類超過10萬種，但只有少數對人類而言是危險的。”例如，源于雞心螺毒液的一種鎮痛藥對魚類是致命的，但用在人類身上時，它就是一種普通的鎮痛藥。

目前，美國有一款名為Tozuleristide的腫瘤標記藥劑正處于臨床試驗階段并有望于兩年內獲得批準上市。

Tozuleristide源于人送外號“死亡跟蹤者”的以色列金蝎的毒液，被稱為“腫瘤染料”，原因在于它能附著于腦部腫瘤細胞表面，通過“著色”讓那些連MRI掃描都難以發現的微小腫瘤現身。

根據美國疾控中心的數據，來自動物的多肽在治療慢性疼痛方面也顯示出巨大潛力。

慢性疼痛來源廣泛，從癌癥到糖尿病性神經病變，再到單純的身體損傷，都可能導致疼痛體驗。

歷經數百萬年進化的毒液能精確、快速且有力地靶向神經系統，這是保證它們解除獵物或敵人活動能力的化學基礎。而人類實際上只要理解并巧用它們，便有望實現以毒止痛。用疼痛研究專家伊琳娜·維特的話說：“大自然已經為我們完成了所有困難的化學反應，我們只需要嘗試更好地理解它。來自毒液的肽可能具備令人驚訝、不尋常和極其有用的特性，例如來自蝸牛毒液的Ziconitide相比阿片類止痛藥，不會導致戒斷癥狀。”

此外，毒液還有望給自身免疫性疾病的治療提供新途徑。目前動物源性多肽已在治療包括多發性硬化癥、狼瘡和糖尿病等80種自身免疫性疾病方面展現非凡潛力。

現在，科學家正深入探索利用動物肽對抗新冠病毒的可能性。美國蛋白質科學家扎卡里·克魯克正在數據庫里尋找能與病毒表面的刺突蛋白結合的肽，以阻斷病毒附著人體細胞上的ACE-2受體的過程。

來源：《世界科學》

（責任編輯：嵇刊）