兒童肺炎鏈球菌腦膜炎120例臨床分析

史曉玲， 馬小云， 拜翠蓮

化膿性腦膜炎是由各種化膿菌感染引起的脊髓腦膜炎，常見于兒童。肺炎鏈球菌（Streptococcuspneumoniae）是引起小兒腦膜炎的首位病原菌，可經血流透過血腦屏障進入腦脊液，并大量繁殖，釋放細胞壁成分及細菌酶，刺激機體產生炎性反應，從而引起細菌性腦膜炎，其引起的腦膜炎病死率及后遺癥發生率顯著高于其他致病菌[1-2]。據WHO估計，肺炎鏈球菌腦膜炎病死率高達20%，每年全球死于肺炎鏈球菌腦膜炎患兒大約有160萬例，其中100 萬是＜5歲的兒童[3]。且研究顯示即使幸存，＜5歲兒童發生后遺癥的風險是≥5歲患者的2倍[4]。此外，不同年齡段的肺炎鏈球菌腦膜炎臨床表現也存在較大差異，年齡較小的兒童可能由于機體免疫系統發育尚不成熟而呈現更為嚴重的臨床表現及不良預后[5-6]。因此，探討不同年齡段患兒病情的臨床特征及其預后影響因素有利于對患兒病情進行客觀全面的評估、及早識別存在不良預后風險的患兒并盡早采取具有針對性的監護、治療措施。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

經青海省婦女兒童醫院倫理委員會批準，收集2017年1月—2019年12月本院收治的120例肺炎鏈球菌腦膜炎患兒資料，將所有患兒根據年齡分為＜1歲組（80例）和≥1歲組（40例）。所有入選研究的患兒均由家屬簽署知情同意書并自愿參加。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①年齡≥1個月；②結合患兒臨床癥狀、腦脊液檢查及頭顱CT檢查并根據《諸福棠實用兒科學》第七版[7]中肺炎鏈球菌腦膜炎的診斷標準（具有發熱、頭痛、嘔吐、精神改變等臨床表現及腦膜刺激征陽性和特征性腦脊液改變，腦脊液培養中分離出肺炎鏈球菌單一菌株）確診為肺炎鏈球菌腦膜炎。

排除標準：①入院前抗感染治療＞1個月及再次感染的肺炎鏈球菌腦膜炎；②合并神經系統遺傳代謝病、內分泌系統及自身免疫系統疾病；③合并心、肝、腎等嚴重疾病或先天功能異常；④合并其他腦部、肺部重癥疾病；⑤病例資料不完整。

1.3 方法

1.3.1 資料收集 由本院2名經過培訓的醫師通過電子病歷系統收集并整理患兒病歷信息，包括患兒的一般情況（年齡、性別、發病季節、營養狀態、是否母乳喂養等，是否伴有腹瀉、耳/鼻感染、上呼吸道感染、肺炎/支氣管炎、皮膚/黏膜感染等基礎疾病），主要臨床癥狀體征（發熱、頭痛、嘔吐、抽搐、嗜睡、意識障礙、囟門張力增高、腦膜刺激征等），并發癥（硬腦膜下積液、腦室管膜炎、腦積水、腦膿腫、低鈉血癥、多臟器衰竭等），實驗室檢測外周血白細胞（WBC）計數、中性粒細胞百分比、血小板計數、C反應蛋白（CRP），腦脊液（CSF）中WBC計數、蛋白和糖水平等。

1.3.2 標本采集 所有患兒收治入院后，均在排除腰椎穿刺禁忌證情況下，于24～48 h內行腰椎穿刺術檢查，嚴格無菌采集腦脊液標本2～3 mL進行常規生化檢查及培養。采用日立7600生化儀測定CSF的WBC、蛋白和糖水平。當日使用抗菌藥物前無菌采集患兒股靜脈血1 mL注入血培養專用瓶立即送檢，進行血常規、CRP及微生物血培養檢驗。

1.3.3 細菌分離鑒定 按照國家衛計委第四版《全國臨床檢驗操作規程》增菌培養后接種于血培養基和真菌培養基上，放入5%CO2、35℃培養箱中培養18～24 h；對有細菌生長者挑取菌落，經革蘭染色初步分類后，通過典型菌落形態觀察并采用Phoenix-100 全自動細菌鑒定藥敏儀進行肺炎鏈球菌菌株鑒定。

1.3.4 藥物敏感試驗及判定標準 按照美國臨床與實驗室標準化協會（CLSI）標準操作規程進行藥敏試驗。青霉素、美羅培南采用濃度梯度（E試驗）法測定最低抑菌濃度（MIC），頭孢曲松、頭孢噻肟、紅霉素、四環素、克林霉素、氯霉素、左氧氟沙星、萬古霉素、利奈唑胺應用BD公司鏈球菌鑒定藥敏板測定。參照CLSI M100-S27文件[8]提供的折點進行藥敏結果判讀。肺炎鏈球菌青霉素MIC折點為：敏感≤0.06 mg/L，耐藥≥0.12 mg/L。

1.4 隨訪

通過住院、門診及電話詢問等方式隨訪患兒治療后28 d內生存情況，記錄死亡例數并計算病死率和生存率。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0進行數據分析，以平均值±標準差表示計量資料，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。頻數或率表示計數資料，組間比較采用χ2檢驗和Fisher確切概率法。單因素和多因素 logistic回歸模型分析死亡的危險因素。雙側檢驗P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患兒基本情況比較

共納入120例肺炎鏈球菌腦膜炎患兒，男69例，女51例，平均年齡（3.6±3.4）歲，＜1歲80例，≥1歲40例。＜1歲患兒多伴有肺炎、支氣管炎等基礎疾病，≥1歲患兒多伴有耳/鼻感染及上呼吸道感染，差異有統計學意義（P＜0.05），其他指標差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 患兒基本情況比較Table 1 Basic clinical data compared between children by age group

2.2 患兒臨床表現比較

＜1歲患兒中抽搐、嗜睡、囟門張力增高者顯著多于≥1歲患兒，而嘔吐、意識障礙和腦膜刺激征陽性者顯著少于≥1歲患兒，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 患兒臨床表現比較Table 2 Clinical manifestations compared between children by age group

2.3 患兒實驗室檢查結果比較

＜1歲患兒中血WBC＞12×109/L、CRP＞50 mg/L、CSF中性粒細胞升高、CSF蛋白＞1.0 g/L和CSF糖≤1.5 mmol/L的比例顯著低于≥1歲患兒，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 實驗室檢查結果比較Table 3 Laboratory test results compared between children by age group

2.4 病原學及藥敏試驗

患兒CSF培養致病菌均為肺炎鏈球菌，血培養陽性者51例（42.5%）。所有病例均有明確的藥敏試驗結果，共71例對青霉素耐藥，其中＜1歲組46例（57.5%，46/80），≥1歲組25例（62.5%，25/40），兩組青霉素耐藥差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 腦膜炎患兒肺炎鏈球菌藥敏試驗Table 4 Susceptibility of the Streptococcus pneumoniae strains isolated from children with meningitis to antimicrobial agents[n （%）]

2.5 治療情況

所有患兒入院后均予以積極抗感染、降顱內壓、維持水電解質平衡和臟器功能等對癥支持治療。所有患兒入院后多經驗性應用青霉素聯合第三代頭孢菌素抗感染治療。其中31例僅使用青霉素聯合頭孢噻肟治療3～4周：青霉素靜脈滴注劑量每日5萬～20萬U/kg，分2～4次給藥，頭孢噻肟劑量每日50 mg/kg，分2～4次給藥。對于治療效果不理想的患兒，68例追加萬古霉素，21例追加美羅培南，追加藥物療程為2～3周：萬古霉素劑量每日40 mg/kg，分2～4次給藥；美羅培南20～40 mg/kg，分2～4次給藥。此外，積極給予降顱內壓、維持水電解質平衡和臟器功能等對癥支持治療。病情嚴重者給予甲潑尼龍和地塞米松，抽搐驚厥者予以鎮靜止驚，嚴重硬膜下積液患兒分別行2～3次硬膜下穿刺，呼吸衰竭者予以呼吸支持，42例患兒予以機械通氣。

2.6 并發癥發生情況

38例患兒在治療過程中發生1種或1種以上并發癥，并發癥發生率31.7%（38/120），其中＜1歲組31例，≥1歲組7例，＜1歲組并發癥發生率明顯高于≥1歲組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 不同年齡患兒并發癥及預后情況Table 5 Complications compared between children by age group

2.7 生存情況

對所有患兒28 d內生存情況進行隨訪，其中＜1歲組19例死亡，≥1歲組3例死亡，＜1歲組生存率（76.2%，69/80）顯著低于≥1歲組（92.5%，37/40），而病死率（23.8%）顯著高于≥1歲組（7.5%），差異有統計學意義（P＜0.05），見圖1。

圖1 患兒28 d生存情況比較Figure 1 28-day survival rate of children compared by age group

2.8 死亡危險因素分析

死亡患兒多伴有并發癥，以多臟器衰竭（6例）、腦積水（5例）、腦室管膜炎（3例）為多，此外，10例死亡患兒血WBC＜4×109/L，14例CRP＞50 mg/L。單因素和多因素回歸分析顯示年齡＜1歲、有嚴重并發癥（腦積水、多臟器衰竭、腦室管膜炎）、血WBC＜4×109/L、CRP＞50 mg/L是造成肺炎鏈球菌腦膜炎患兒死亡的獨立危險因素（P＜0.05），見表6、7。

表6 患兒死亡的單因素分析Table 6 Univariate analysis of mortality between children by age group

表7 患兒死亡的多因素分析Table 7 Multivariate analysis of mortality in children

3 討論

肺炎鏈球菌腦膜炎是嬰兒期較為常見的疾病，可引起患兒終身殘疾，嚴重者可導致死亡，對患兒的生活、家庭及社會帶來巨大的負擔。研究顯示不同年齡階段患兒臨床表現各有特點，且預后不同[9]。Zhang等[10]發現51%化膿性腦膜炎常見于1歲以下嬰兒，可能與患兒年齡小，血腦屏障和免疫系統均處于發育階段，功能尚未成熟有關。本研究中＜1歲兒童占比66.7%，與以往報道一致。

本研究將患兒分為＜1歲組和≥1歲組，以觀察不同年齡患兒病情的發病特點。發現多數患兒均伴有發熱癥狀，平均高達38.7℃。≥1歲的患兒臨床表現相對典型，除發熱外，多伴有頭痛、嘔吐、意識障礙和腦膜刺激征。而＜1歲患兒主要表現為囟門張力增高、嗜睡和抽搐，嘔吐、意識障礙和腦膜刺激征則相對少見。＜1歲患兒前囟未閉可緩沖顱內壓的增高，同時嬰幼兒肌力弱可減少嘔吐、意識障礙、腦膜刺激征等神經系統受累癥狀的出現。但也由于神經系統發育尚不成熟，髓鞘功能弱，易導致神經興奮，更易產生抽搐癥狀。Velasco等[11]研究也顯示嬰幼兒癥狀隱蔽，可僅有發熱、嗜睡和喂養困難，出現呼吸暫停、抽搐和前囟緊張等。因而臨床對于1歲以下發熱患兒應行囟門檢查及早期CSF檢查以避免漏診、誤診。此外，≥1歲的患兒多有以耳、鼻、咽炎等局部感染為主的基礎疾病，而＜1歲患兒以肺、支氣管炎等血源性感染為主。提示對于伴有呼吸道感染基礎疾病的患兒可能會進一步發展為化膿性腦膜炎，不論是對呼吸道感染的治療還是對化膿性腦膜炎的診斷都應引起臨床醫師的重視。

CSF檢查是化膿性腦膜炎診斷的金標準，患兒通常表現為CSF中糖水平降低、蛋白水平升高[12]。此外，細菌感染時常伴隨WBC和中性粒細胞明顯升高，同時由于炎性反應，CRP在細菌感染早期也會迅速升高，且升高的幅度與機體感染的嚴重程度呈正相關[13]。本研究中≥1歲患兒中外周血WBC、中性粒細胞和CRP升高病例明顯居多，且多數伴有CSF糖水平降低及蛋白水平升高，伴有以上情況的患兒比例顯著高于＜1歲組，提示相對于1歲以下患兒，高年齡患兒更易出現明顯的炎性反應，實驗室檢查也較為典型，確診相對容易。臨床工作中對于1歲以下患兒的診斷應結合臨床資料及病史進行全面、綜合的分析。

本研究中肺炎鏈球菌對紅霉素、克林霉素和四環素耐藥率均較高，對氯霉素、左氧氟沙星、萬古霉素和利奈唑胺敏感率較高，提示紅霉素、克林霉素及四環素已不適用于肺炎鏈球菌腦膜炎患兒的治療。青霉素是很常用的抗菌藥物，對于青霉素耐藥者，可考慮聯合第三代頭孢菌素或萬古霉素，革蘭陰性桿菌者還可追加美羅培南，一般2～3周為一療程，若有并發癥，還應適當延長治療時間。本研究中兩組患兒也對青霉素有較高耐藥率，有68例追加萬古霉素，21例追加美羅培南，獲得較好治療效果，提示在治療過程中需要對患兒血液進行病原菌分析，并根據患兒肺炎鏈球菌耐藥情況選擇敏感性較高的藥物，從而提高治療效果。

硬腦膜下積液、腦室管膜炎、腦積水和腦膿腫是化膿性腦膜炎患兒常見的并發癥，Mahammedi等[14]研究發現1月齡～5歲患兒中39%出現早期并發癥，其中47.6%為硬腦膜下積液、14.2%為腦積水。本研究中23例并發硬腦膜下積液，6例并發腦積水，3例并發腦膿腫，主要發生在＜1歲患兒中，考慮主要是由于嬰兒的硬腦膜和蛛網膜間存在一個潛在腔隙，因此硬腦膜下積液主要發生于前囟未閉的嬰兒。腦積水的發生會導致患兒嗜睡、嘔吐、驚厥發作，頭顱進行性增大、頭皮靜脈擴張、疾病晚期持續的顱內高壓使大腦皮層退行性萎縮，使患兒遺有嚴重的神經性后遺癥[15]。腦室管膜炎是化膿性腦膜炎最嚴重的并發癥，多導致患兒死亡或遺留有嚴重的后遺癥如腦癱、智力低下等[16]。本研究中4例發生腦室管膜炎，且均為3個月內的嬰兒，給予抗生素治療效果較差，全身用藥并進行腦室穿刺引流經腦室內給藥，治愈1例，3例因呼吸衰竭死亡，提示臨床發現患兒并發癥時應及時干預。

本研究肺炎鏈球菌腦膜炎患兒病死率18.3%，其中1歲以下患兒占86.4%，與Castellazzi等[17]報道一致。死亡患兒多表現為發病急，抽搐并迅速出現休克、呼吸衰竭，繼而出現多器官衰竭而死亡，可能與低年齡患兒機體免疫功能低下且血腦屏障發育不完善，感染易入侵和擴散至多個系統有關。死亡患兒還出現CRP升高，反映了其體內的高炎性反應。此外，10例患兒外周血WBC降低，當嚴重感染或機體免疫功能低下時可引起骨髓抑制，導致WBC不升反降，是病情危險的信號，由此可導致高死亡率。這也提示臨床工作中應積極檢測CRP、WBC等輔助指標。

綜上所述，年齡＜1歲肺炎鏈球菌腦膜炎患兒常見臨床表現為發熱、囟門張力增高、抽搐，其他臨床表現及腦脊液變化相對不典型。年齡＜1歲、有嚴重并發癥、血WBC＜4×109/L和CRP＞50 mg/L均是患兒死亡的危險因素。對于1歲以下發熱患兒常規檢查囟門，同時積極檢測CRP、血WBC等有助于疾病的早期發現并及時干預以減少并發癥和病死率。