冠狀動脈支架內慢性完全閉塞的介入治療

宮明蓮綜述，毛懿、柳景華審校

慢性完全閉塞（CTO）病變經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是當代心臟介入治療中最復雜的操作之一。支架內慢性完全閉塞（IS-CTO）在CTO 中占5%～25%[1-4]，是 CTO 病變介入治療中難度最高、最有挑戰性的病變。IS-CTO 的危險因素、病理機制及冠狀動脈造影特征與非IS-CTO 不同[5]，其特殊的病理機制導致導絲及球囊通過困難，因此血管開通率較低。隨著雜交策略的應用，IS-CTO 的血管開通率較前明顯升高，但仍低于非IS-CTO 的血管開通率。IS-CTO PCI 后再狹窄和再閉塞的發生率較高，且IS-CTO 是晚期血運重建的獨立預測因素。

1 冠狀動脈支架內慢性完全閉塞的流行病學

Christopoulos 等[1]發表的一項注冊研究顯示，支架內再狹窄（ISR）所致的IS-CTO 發生率為10.9%；Abbas 等[2]一項納入78例患者的研究顯示，ISR 所致的CTO 發生率為25.0%；Wilson 等[4]報告的349例CTO PCI 中，ISR 的發生率為14.9%；Werner 等[3]通過文獻回顧及Meta 分析發現，ISR 所致的CTO 發生率為5%～10%。然而，目前PCI 后支架內再閉塞的真實發生率不得而知。

2 冠狀動脈支架內慢性完全閉塞的介入現狀

2.1 冠狀動脈支架內慢性完全閉塞的經皮冠狀動脈介入治療成功率

IS-CTO PCI 一直被認為與較低的血管開通率相關。Abbas 等[2]研究了一組在裸金屬支架時代（占研究人群的25%）接受IS-CTO PCI 的患者，其PCI 成功率低于原位血管CTO 患者（63% vs.70%），導絲通過困難是兩組PCI 失敗的主要原因，但在IS-CTO組，球囊不能通過及不能充分擴張的發生率更高。Werner 等[3]報道，IS-CTO組患者盡管應用逆向策略，但PCI 成功率仍然低于原位血管CTO組（70%vs.85%）。Abdel-Karim 等[6]發表的一項小樣本研究顯示，由于導絲通過困難，IS-CTO PCI 成功率僅71%。在de la Torre Hernandez 等[7]一項納入233例IS-CTO 患者的單中心研究中，PCI 成功率為82%。隨著新技術、新器械的出現以及雜交策略的使用，IS-CTO PCI 成功率得到明顯提高。在PROGRESS 注冊研究中，IS-CTO 在CTO 中占10.9%，其中三分之一應用逆向策略，PCI 成功率雖然高達86%，但仍低于原位血管CTO組（90.3%）[1]。

2.2 冠狀動脈支架內慢性完全閉塞的病理機制

ISR 所致IS-CTO 與ISR 的形成機制一樣，是由于支架彈性回縮、支架膨脹不全、病變未完全覆蓋、長支架或小支架、支架斷裂等因素引起平滑肌細胞增生（新生內膜增生），從而導致支架內完全閉塞[8]。裸金屬支架更容易發生ISR[9]，隨著藥物洗脫支架的應用，ISR 的發生率已經大幅降低。由ISR引起的CTO，其閉塞段主要是由堅硬且致密的纖維組織構成，因此與其他原因所致的CTO 不同，其閉塞段微通道較少，這也是應用較軟的錐形導絲會失敗的原因[10]。然而在某些情況下，支架內膜增生表現為一種島狀增生，因此導絲很容易不受控制地滑入內膜下，即使穿過支架后重新到達遠段真腔，也會導致后續球囊及其他器械輸送困難。

某些支架內閉塞是由先前置入的支架形成的血栓機化所致，即支架內血栓所致IS-CTO。支架置入時一些機械性因素比如支架貼壁不良、遠段夾層、慢血流或無復流，以及急性冠狀動脈綜合征置入支架均可引起支架內血栓形成。早期支架內血栓所致的支架內閉塞的比例尚不明確。如上所述，支架內閉塞可由支架內膜增生、支架內血栓形成兩種機制導致，或二者兼有（圖1）。

圖1 冠狀動脈支架內慢性完全閉塞病變介入治療特點

3 冠狀動脈支架內慢性完全閉塞的造影特征

支架內閉塞的機制不同時，其冠狀動脈造影顯示的特征也有所不同（圖1）。ISR 所致的支架內閉塞近段纖維帽多表現為錐形殘端，存在島狀結構的閉塞病變中，部分病例存在可視的微通道，這就是應用CrossBoss 導管（波士頓科學公司，美國）更容易通過支架內閉塞病變的機制。支架內血栓所致的支架內閉塞，冠狀動脈造影顯示為近段纖維帽模糊，閉塞段不存在島狀結構，通常為支架內的完全閉塞，通常閉塞近段纖維帽位于支架近段入口。支架內閉塞病變的血管開通率相對較低，這與其特殊的病理機制有關[11]：（1）閉塞段的支架存在著膨脹不全或貼壁不良，導絲更容易進入內膜下，且島狀結構的存在也更容易使導絲滑入內膜下，從而導絲通過閉塞段失敗；（2）支架斷裂，支架結構的破壞甚至一個支架絲的存在都會導致導絲以及其他器械輸送困難，在迂曲的血管中尤其困難；（3）長時間的CTO 病變多為致密堅硬的纖維組織和鈣化組織構成，增加了導絲、球囊以及其他器械通過的難度，這對于術者更加具有挑戰性。

4 提高冠狀動脈支架內慢性完全閉塞經皮冠狀動脈介入治療成功率的策略

Christopoulos 等[1]開展的一項多中心研究表明，雜交策略可有效提高IS-CTO 的PCI 成功率，與原位血管 CTO 相比，IS-CTO PCI 具有相似的技術成功率（89.4% vs.92.5%，P=0.43）和操作成功率（86.0%vs.90.3%,P=0.31）。該研究顯示，IS-CTO 最常用的導絲通過方法是正向導絲升級技術（41.1%），其次是逆行策略（31.4%），夾層再進入真腔的比例為27.4%；54.4%的IS-CTO 患者使用CrossBoss 導管，而原位血管CTO 患者中CrossBoss 導管使用率為26.7%。

與原位血管 CTO 不同，IS-CTO 無論采用正向還是逆向導絲升級技術，盡量使用操控性與扭矩性較好的導絲，減少使用聚合物護套類導絲，以避免導絲進入支架下或者血管內膜下結構。CrossBoss 導管的使用可以作為IS-CTO PCI 的首選策略。

如何提高IS-CTO PCI 的成功率？或許新器械CrossBoss 導管的應用會帶來新的希望。雜交策略在全球的廣泛應用奠定了CrossBoss CTO 導管在CTO PCI 中廣泛使用的基礎，當CrossBoss 導管的頭端越過閉塞病變段以后，可以使用Stingray 球囊及Stingray 導絲(波士頓科學公司，美國)，最終使導絲進入血管真腔。FAST-CTO 研究確定了CrossBoss CTO 導管在CTO PCI 中的應用；該研究表明，采用CrossBoss CTO 導管不但可以提高手術成功率，還可縮短手術時間，減少對比劑的使用，而且不增加不良事件的發生風險[12]，但該研究排除了ISCTO 患者。一項歐洲多中心研究探索了CrossBoss CTO 導管在復雜、難治性CTO 患者中的應用，首次提到了CrossBoss CTO 導管在IS-CTO PCI 中的有效應用，但僅1例IS-CTO 患者應用CrossBoss 系統成功開通血管[13]。隨后許多小樣本研究證實了CrossBoss CTO 導管在IS-CTO PCI 中的有效性。例如，Papayannis 等[14]報道,在應用CrossBoss CTO 導管的IS-CTO PCI 中，成功率達到83%；Wilson 等[4]報道應用該方法的IS-CTO PCI 成功率可達到90%。此后，CrossBoss CTO 導管在IS-CTO PCI 中的應用比例越來越高。Christopoulos 等[1]報告，CrossBoss導管在IS-CTO PCI 中的使用率為54.4%，最終技術成功率為89.4%；Wilson 等[4]的研究顯示，應用CrossBoss 導管時，只要遠段纖維帽位于閉塞的支架內或者支架末端，88%的病例可實現真腔到真腔的通過策略，因此可避免應用夾層重新再進入技術。CrossBoss 導管的成功基于以下事實：支架結構會阻止器械進入血管內膜下腔，從而使導管的鈍頭通向遠端血管真腔；另外，CrossBoss 導管的應用降低了PCI 操作時間，來自英國的IS-CTO 注冊研究報道，應用CrossBoss 導管后通過閉塞支架的中位時間為8 min[4]。CrossBoss 導管在IS-CTO 患者中的應用價值仍需進一步研究來證實。

5 改善冠狀動脈支架內慢性完全閉塞經皮冠狀動脈介入治療預后的方法

成功的冠狀動脈 CTO 介入治療可以減少患者遠期主要不良心血管事件的發生率[15]。與原位血管CTO 相比，IS-CTO PCI 的長期預后并不樂觀，主要不良心血管事件和再次血運重建發生率均高于原位血管PCI。Azzalini 等[5]進行的一項多中心注冊研究共納入899例CTO 患者（IS-CTO 患者111例，原位血管CTO 患者788例），中位隨訪471 d 時，與原位血管CTO組相比，IS-CTO組的主要不良心血管事件（20.8% vs.13.9%，P=0.07）和再次血運重建發生率（16.7% vs.9.4%，P=0.03）均明顯高于原位血管CTO組，且IS-CTO 是主要不良心血管事件和再次血運重建的獨立危險因素。來自西班牙的一項ISCTO 注冊研究共納入233例患者，中位隨訪20 個月時，再次血運重建發生率為15%。與非CTO PCI相似，ISR 是IS-CTO PCI 遠期發生再狹窄事件的獨立危險因素[7]。

進一步優化治療對于減少IS-CTO PCI 后主要不良心血管事件及再次血運重建也至關重要。防治相關危險因素是基本措施，IS-CTO PCI 后患者應嚴格控制血壓、血糖及血脂水平，同時要戒煙、限酒、適量運動等。對于此類極高危患者，使用最大耐受劑量他汀類藥物聯合依折麥布治療后低密度脂蛋白膽固醇水平如果仍未達標，推薦聯合使用前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑[16]。越來越多的臨床醫生開始重視氯吡格雷抵抗問題[17]，并根據細胞色素P4502C19（CYP2C19）基因多態性指導噻吩吡啶類抗血小板藥物的臨床應用。對于攜帶CYP2C19功能缺失型等位基因的冠心病患者，PCI后可將氯吡格雷更換為新型 P2Y12受體拮抗劑，如替格瑞洛或普拉格雷。適當延長雙聯抗血小板治療時程可使因 ISR 再次置入支架的患者獲益[18]。

對于一些復雜病變，在手術操作中應根據病變特點盡可能地使用一些有利的成像技術和設備，如血管內超聲（IVUS）和光學相干斷層掃描（OCT），用來指導介入治療并評價其效果。OCT 能更加清楚地顯示血管壁情況，以便對治療方案做出更好的決策。有研究表明，IVUS 可以提供有關IS-CTO機制的重要信息（用小球囊預擴張后），更重要的是可優化支架置入，以最大程度地降低后續隨訪期間不良事件的發生風險[19]。該研究為一項納入3 192例患者的隨機臨床研究，比較IVUS 指導的支架置入術（IVUS 指導組）與冠狀動脈造影指導的支架置入術（冠狀動脈造影指導組）預后。隨訪15 個月時，IVUS 指導組的主要不良心血管事件(6.5%vs.10.3%；OR=0.60，95% CI：0.46～0.77，P＜0.0001)和再次血運重建發生率(4.1% vs.6.6%，OR=0.60，95% CI：0.43～0.84，P=0.003)顯著低于冠狀動脈造影指導組，心原性死亡（0.5% vs.1.2%，OR=0.46，95% CI：0.21～1.00，P=0.05）和支架內血栓形成（0.6%vs.1.3%，OR=0.49，95% CI：0.24～0.99，P=0.04）也低于冠狀動脈造影指導組，說明IVUS 指導的支架置入術明顯優于冠狀動脈造影指導的支架置入。來自韓國的一項多中心CTO 注冊研究表明，IVUS 指導的CTO PCI 與較低的支架內血栓形成風險及長病變靶病變血運重建有關[20]。另一項韓國研究比較IVUS 指導下IS-CTO PCI 與原位血管CTO PCI 的療效，結果發現，兩組的5年靶血管失敗率（11.0%vs.10.7%，P=0.99）和靶血管重建率（4.2% vs.3.7%，P=0.81）無明顯區別；這說明，IVUS 指導優化ISCTO PCI 可以獲得與原位血管CTO PCI 相似的長期療效[21]。IVUS 與OCT 在IS-CTO PCI 中的應用有助于術者減少技術及操作上的失誤，從而降低ISR 的發生率，并可通過使用多模態成像來了解首次支架置入失敗的病因，協助導絲通過，使用輔助方法來優化支架的擴張，以爭取獲得最佳的手術結果。血流儲備分數也是一項介入指導技術，用于評估PCI后靶血管血流改善的程度及預測PCI 后ISR 的發生。既往的研究證實，血流儲備分數的應用可降低PCI后再次血運重建的發生率[22]。已成功開通IS-CTO的患者如有癥狀，應及時就診，及早發現再狹窄，及時診治，以免發展成長段的IS-CTO。相信隨著對ISR 病理生理學機制的深入研究和科學技術的進步，我們能找到更加科學、有效的預防和治療手段。

總之，盡管近年來隨著新技術及新器械的應用，在高手術量CTO 中心IS-CTO PCI 獲得了令人欣慰的成功率，但是改善IS-CTO PCI 的長期預后仍是臨床面臨的重大挑戰。對于IS-CTO 患者，應該用更多的時間、精力以及更加細致的PCI 技術來開通病變，必須給予更加科學、有效的預防和治療手段，以改善其預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突