血清25（OH）D3、IGF-1 診斷學(xué)齡期兒童特發(fā)性矮小癥的價(jià)值

梁寶恩

（廣東省江門(mén)市臺(tái)山市人民醫(yī)院兒科 臺(tái)山 529200）

特發(fā)性矮小癥是較為少見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病之一[1]。目前該病病因尚未明確，是兒童生長(zhǎng)遲緩中最為常見(jiàn)的類(lèi)型，患兒身高低于同性別、同年齡兒童約2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，生長(zhǎng)速率緩慢，但其出生體質(zhì)量及身長(zhǎng)均在正常范圍內(nèi)，且無(wú)明顯生長(zhǎng)激素（GH）缺乏、內(nèi)分泌疾病、遺傳代謝性疾病、營(yíng)養(yǎng)不良及其他慢性疾病導(dǎo)致的生長(zhǎng)遲緩[2～3]。特發(fā)性矮小癥發(fā)病主要與父母身高、嬰幼兒期營(yíng)養(yǎng)不良影響兒童高峰期生長(zhǎng)速度、性發(fā)育過(guò)早造成生長(zhǎng)期縮短、體質(zhì)性青春延遲等因素相關(guān)[4]。血清維生素D 作為類(lèi)固醇類(lèi)衍生物，具有抗佝僂病作用，在體內(nèi)通過(guò)促進(jìn)鈣的吸收進(jìn)而調(diào)節(jié)生理功能，維持骨骼正常生長(zhǎng)發(fā)育，在人體內(nèi)主要存在形式為25- 羥維生素D3[25（OH）D3][5]。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）是一類(lèi)多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，在細(xì)胞的增殖及分化、個(gè)體的生長(zhǎng)發(fā)育中具有重要促進(jìn)作用[6]。基于此，本研究探討血清25（OH）D3、IGF-1 在學(xué)齡期兒童特發(fā)性矮小癥早期診斷中的價(jià)值。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院2019 年1 月～2020 年12 月收治的特發(fā)性矮小癥患兒68 例作為ISS 組，另同比例選擇同期健康體檢兒童作為健康組。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）ISS 組患兒符合特發(fā)性矮小癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；（2）染色體檢查未見(jiàn)明顯異常；（3）兒童監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究知情，同意參與并簽署知情同意書(shū)；（4）兒童年齡≥6 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） 合并營(yíng)養(yǎng)不良患兒；（2）存在肥胖、超重或心臟病患兒；（3）合并慢性肝、腎功能障礙患兒。研究組男37 例，女31 例；年齡6～12 歲，平均（8.84±1.52）歲。健康組男38 例，女30 例；年齡7～12 歲，平均（8.60±1.44）歲。兩組一般資料比較，無(wú)顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)（P＞0.05）。

1.2 檢測(cè)方法

1.2.1 血清25（OH）D3 測(cè)定與GH 激發(fā)試驗(yàn)兩組受試兒童均于清晨抽取空腹靜脈血2 ml，采用江蘇迅迪儀器科技有限公司TG 12X 離心機(jī)進(jìn)行血清分離，使用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行樣本檢測(cè)，采用上海仁捷生物科技有限公司25（OH）D3檢測(cè)試劑盒進(jìn)行樣本含量測(cè)定。后采用精氨酸與左旋多巴進(jìn)行GH 激發(fā)試驗(yàn)，以0.5 g/kg 為標(biāo)準(zhǔn)將25%精氨酸混入生理鹽水稀釋為10%精氨酸靜脈滴注，在30 min 內(nèi)滴注完畢，在滴注前與滴注后30 min、60 min、90 min、120 min 時(shí)靜脈采血，經(jīng)過(guò)離心分離出血清，測(cè)定GH 水平。左旋多巴以10 mg/kg 為標(biāo)準(zhǔn)口服用藥，用藥前與用藥后30 min、60 min、90 min、120 min 時(shí)靜脈采血，經(jīng)過(guò)離心分離出血清，測(cè)定GH 水平。

1.2.2 IGF-1 水平測(cè)定與生成試驗(yàn)兩組受試兒童均于清晨抽取空腹靜脈血2 ml，采用江蘇迅迪儀器科技有限公司TG 12X 離心機(jī)進(jìn)行血清分離，采用上海仁捷生物科技有限公司IGF-1 試劑盒酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)IGF-1 水平。在GH 激發(fā)試驗(yàn)后進(jìn)行IGF-1 生成試驗(yàn)，在每晚睡前給予ISS 組患兒皮下注射用重組人生長(zhǎng)激素（國(guó)藥準(zhǔn)字S19990021）0.3 IU/（kg·d），連續(xù)注射4 d，第5 天清晨對(duì)ISS 組抽取空腹靜脈血，經(jīng)過(guò)離心分離出血清并測(cè)定IGF-1 水平。

1.2.3 體格發(fā)育指標(biāo)測(cè)定對(duì)兩組兒童的身高、體質(zhì)量進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算出身體質(zhì)量指數(shù)（BMI），同時(shí)于清晨抽取空腹靜脈血進(jìn)行離心分離出血清，使用放射免疫分析法測(cè)定骨鈣素（Ost）水平。

1.3 觀察指標(biāo)比較兩組血清25（OH）D3、IGF-1、身高、體質(zhì)量、BMI、Ost 水平，及IGF-1 生成試驗(yàn)前后IGF-1 水平，對(duì)ISS 兒童血清25（OH）D3、IGF-1 水平與體格發(fā)育指標(biāo)的關(guān)系進(jìn)行Pearson 相關(guān)性分析，并對(duì)兩者診斷ISS 的價(jià)值進(jìn)行受試者工作特征曲線（ROC）分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS22.0 軟件。計(jì)數(shù)資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；對(duì)ISS 組患兒血清25（OH）D3、IGF-1 水平與ISS 的關(guān)系進(jìn)行Pearson 相關(guān)性分析，并繪制受試者工作特征曲線（ROC）分析兩者對(duì)ISS 的診斷價(jià)值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清25 （OH）D3水平及體格發(fā)育指標(biāo)比較ISS 組患兒血清25（OH）D3水平、身高、體質(zhì)量、BMI 及Ost 水平均低于健康組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組血清25（OH）D3 水平及體格發(fā)育指標(biāo)比較（ ±s）

表1 兩組血清25（OH）D3 水平及體格發(fā)育指標(biāo)比較（ ±s）

Ost（ng/ml）ISS 組健康組組別 n 25（OH）D3（μg/L）身高（cm）體質(zhì)量（kg）BMI（kg/m2）68 68 tP 21.15±5.44 28.87±6.80 7.310＜0.001 125.58±12.64 136.41±11.58 5.210＜0.001 24.84±5.54 30.94±5.11 6.674＜0.001 15.83±1.53 16.62±1.48 3.060 0.003 17.38±1.64 24.26±2.51 18.922＜0.001

2.2 兩組IGF-1 生成試驗(yàn)前后IGF-1 水平比較經(jīng)過(guò)GH 激發(fā)試驗(yàn)，測(cè)定出每位兒童GH 水平達(dá)到峰值，確定其GH 儲(chǔ)備功能正常。IGF-1 生成試驗(yàn)前，ISS 組患兒的IGF-1 水平顯著低于健康組兒童（P＜0.05）；IGF-1 生成試驗(yàn)后，兩組IGF-1 水平比較，無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。經(jīng)過(guò)IGF-1 生成試驗(yàn)，IGF-1 上升到正常值，說(shuō)明ISS 患兒對(duì)生長(zhǎng)激素敏感。見(jiàn)表2。

表2 兩組IGF-1 生成試驗(yàn)前后IGF-1 水平比較（ng/ml， ±s）

表2 兩組IGF-1 生成試驗(yàn)前后IGF-1 水平比較（ng/ml， ±s）

注：與本組IGF-1 生成試驗(yàn)前比較，*P＜0.05。

組別 n 生成試驗(yàn)前 生成試驗(yàn)后ISS 組健康組68 68 tP 246.07±35.45 302.43±82.34 5.184＜0.001 324.21±71.8*302.43±82.34 1.644 0.103

2.3 兩組血清25（OH）D3、IGF-1 水平診斷ISS 的ROC曲線分析ROC 曲線結(jié)果顯示血清25（OH）D3截?cái)嘀禐?5.18 μg/L 時(shí)，診斷ISS 患兒曲線下面積（AUC）為0.834，敏感性82.76%，特異性80.65%；IGF-1 截?cái)嘀禐?75.03 ng/ml 時(shí)，診斷ISS 患兒AUC 為0.927，敏感性89.66%，特異性83.87%。見(jiàn)表3、圖1。

表3 血清25（OH）D3、IGF-1 水平診斷ISS 兒童的效能

圖1 血清25（OH）D3 及ISS 水平診斷ISS 的ROC 曲線分析

2.4 血清25（OH）D3、IGF-1 水平與體格發(fā)育指標(biāo)的相關(guān)性分析相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，ISS 兒童25（OH）D3、IGF-1 水平與身高、體質(zhì)量及Ost 呈正相關(guān)（P＜0.05），與BMI 無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 血清25（OH）D3、IGF-1 與體格發(fā)育指標(biāo)相關(guān)性分析

3 討論

特發(fā)性矮小癥是一種特殊的生長(zhǎng)發(fā)育疾病，患兒無(wú)全身性、內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)性疾病或染色體異常等，且其出生體質(zhì)量與GH 水平正常。早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療對(duì)改善患兒臨床癥狀尤為重要，錯(cuò)過(guò)生長(zhǎng)發(fā)育期將導(dǎo)致患兒生長(zhǎng)緩慢，嚴(yán)重影響其日后正常社會(huì)交流[8]。

本研究對(duì)ISS 患兒、健康兒童血清25（OH）D3、IGF-1 及體格發(fā)育指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ISS 組患兒血清25（OH）D3、IGF-1 水平較健康組更低，身高、體質(zhì)量、BMI 及Ost 水平也較健康組更低，這與張小芳等[9]的研究結(jié)果相一致。分析原因，血清維生素D 能誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生鈣結(jié)合蛋白，增強(qiáng)腸黏膜對(duì)鈣離子的通透性，促進(jìn)鈣在腸道內(nèi)的吸收。血清25（OH）D3是維生素D 在機(jī)體中的主要表現(xiàn)形式，可作為評(píng)估維生素D 表達(dá)水平的重要指標(biāo)[10]。25（OH）D3在機(jī)體中通過(guò)日光照射產(chǎn)生，可通過(guò)促進(jìn)機(jī)體對(duì)鈣的吸收來(lái)維持正常鈣環(huán)境，因此對(duì)兒童發(fā)育成長(zhǎng)過(guò)程起著重要作用[11]。25（OH）D3水平低使機(jī)體對(duì)鈣的吸收率降低，骨骼的發(fā)育與代謝受到影響，因此Ost 水平降低，致使發(fā)育不良。有研究表明，下丘腦-GH/IGF-1軸是人體內(nèi)的分泌代謝軸，對(duì)兒童骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育起到調(diào)控作用[12]。ISS 的發(fā)病機(jī)制與下丘腦-GH/IGF-1軸功能出現(xiàn)異常有關(guān)。GH 通過(guò)與GH 受體結(jié)合，經(jīng)IGF-1 傳導(dǎo)促進(jìn)體外培養(yǎng)的多種胰島素樣生長(zhǎng)因子增殖，促進(jìn)蛋白質(zhì)與脫氧核糖核酸（DNA）的形成[13]。人體內(nèi)多種組織器官均能分泌產(chǎn)生IGF-1，IGF-1 及其受體表達(dá)在正常生長(zhǎng)發(fā)育中都是不可缺少的，在ISS 患兒體內(nèi)由于GH 結(jié)合出現(xiàn)障礙而出現(xiàn)GH 水平不變但I(xiàn)GF-1 表達(dá)水平較低的現(xiàn)象，同時(shí)IGF-1對(duì)GH 負(fù)反饋調(diào)節(jié)抑制作用減弱，導(dǎo)致體內(nèi)循環(huán)GH 表達(dá)水平較高[14]。

另外本研究還發(fā)現(xiàn)血清25（OH）D3、IGF-1 水平對(duì)特發(fā)性矮小癥患兒診斷有較高的敏感性、特異性，其與兒童的身高、體質(zhì)量及Ost 水平呈正相關(guān)，說(shuō)明血清25（OH）D3、IGF-1 與兒童的體格發(fā)育有關(guān)，如血清25（OH）D3、IGF-1 含量不足，可能會(huì)導(dǎo)致兒童的身高發(fā)育不良，體質(zhì)量不達(dá)標(biāo)，BMI 偏瘦，從而影響到Ost 的分泌。經(jīng)過(guò)IGF-1 生成試驗(yàn)后的患兒IGF-1達(dá)到正常水平，說(shuō)明患兒對(duì)外源性GH 有較高的敏感度，因此在后續(xù)進(jìn)行生長(zhǎng)激素治療時(shí)會(huì)取得很好的療效，對(duì)ISS 患兒的后續(xù)治療方案有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值。由此可看出適當(dāng)補(bǔ)充維生素D 可提高兒童體內(nèi)血清25（OH）D3水平，采用GH 治療會(huì)提高兒童體內(nèi)IGF-1 水平，對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育有較好的促進(jìn)作用。綜上所述，血清25（OH）D3及IGF-1 與學(xué)齡期兒童特發(fā)性矮小癥發(fā)生有關(guān)，可為特發(fā)性矮小癥臨床診斷提供依據(jù)。