你看你看癌的臉

張田勘

癌癥源于體內細胞的基因突變，由于突變的隨機性，某種程度上世界上沒有任何兩例完全相同的癌癥，基本同屬一種癌癥，致癌基因也可能有所不同，這也加大了癌癥的治療難度，因為患者看上去患上了同一種癌癥，對同一種藥物的反應可能完全不一樣。

癌癥全基因組的測序完成后，這一癌癥臨床治療長期面臨的難題可能很快得到解決，項目負責人，英國韋爾科姆基金會桑格研究所主任皮特·坎貝爾博士說：“我們證明了這些不同治療效果的原因都寫在了DNA中，每位患者癌癥的基因組都是獨特的，但有一定程度的DNA重復，因此通過足夠大量數據的研究，我們可以識別所有這些模式，優化癌癥的診斷和治療。”

今年1月20日，由中國科學院、中國工程院兩院院士評選的2020年中國、世界十大科技進展在北京揭曉。在世界十大科技進展中，科學界完成迄今最全面癌癥基因組分析成為第一大進展。這一研究證明，癌癥的產生和發展是多種因素促成的，僅僅是生物學因素就極為復雜和艱深，更何況還有人們的生活方式、社會與自然環境因素的參與。

當然，除了這項重大研究，新近還有一些重要研究表明，癌癥的發生和發展也是相對簡單和有規律的，找到了這些規律，防治癌癥也會相對容易。

“最初的模樣”

今年2月，由37個國家、地區的744個組織的1300名研究人員，共同完成了癌癥基因組圖譜，找到了癌癥“最初的模樣”。

過去的研究早就明確，基因變異是癌癥產生的重要原因，但是，對具體的癌癥基因人們還知之甚少。不過，對38種不同腫瘤類型中的2658份原發癌的組織樣本，進行全基因組測序和分析后，研究人員發現了568個癌癥驅動基因。這些關鍵基因在調控細胞生長，細胞周期和DNA復制，并形成癌癥等方面起特定作用。不過，大約 5%的腫瘤病例中沒有發現任何驅動基因突變。這也意味著，絕大部分癌癥可以從基因上找到原因，還有極少部分癌癥無法從基因上找出原因，由此也證明癌癥產生的復雜性。

對癌癥基因的發現還證明，一小部分癌癥驅動基因功能特別強大，它們每一個的突變都能導致20多種不同類型的癌癥，其中最恐怖的TP53基因，其突變可導致50多種癌癥，因此它們可能是強致癌基因。

同時，研究人員還發現，癌癥的發生發展是一個漸進的過程。對2658種原發癌癥的全基因組測序后，研究人員重建了38種癌癥的突變過程和驅動突變序列的克隆和演變。在整個腫瘤演化過程中，有40%的癌癥樣本基因突變譜發生了顯著變化，并且早期腫瘤發生與某些驅動基因突變以及特定的拷貝數增加有關。這也說明，癌癥驅動基因突變通常要比診斷早很多年，甚至幾十年，因此早期癌癥基因檢測至關重要。

同時，癌癥也并非只是由功能基因的變異引發，非功能基因的變異也參與了癌癥的生成和發展，當然并非主要的，僅占全基因組的1%。但就在這1%中，卻包含了TP53基因，它可是癌癥奪去生命的利刃。所以醫學界格外關注的基因剪刀技術，才顯得尤其重要。

蛋白才是關鍵

與全基因組泛癌分析研究所揭示的癌癥基因突變的復雜性和廣泛性相比，最近也有研究人員發現，致癌的基因突變因素并非那么復雜，而是相對簡單，而且有一定規律。

美國哥倫比亞大學一個研究團隊在今年1月發表的一篇論文指出，盡管有數千種不同的基因突變與癌癥有關，但是，對近萬名癌癥患者的研究發現，無論癌癥的來源如何，腫瘤都分類為112種亞型，而且在每種亞型中，控制癌癥轉錄的主調節蛋白幾乎完全相同，與每個患者的特定基因突變無關。

哥倫比亞大學研究團隊的研究病例來自美國國家癌癥研究所癌癥基因組圖譜庫的近萬個組織樣本。研究人員開發了一種名為多光學主調節蛋白分析的計算工具，以分析腫瘤中的基因表達和基因改變。

此前，其他研究已經確認了幾種特定的癌癥中的主調節蛋白，而哥倫比亞大學研究團隊則希望在20種不同類型的癌癥中尋找主調節蛋白，以及它們在多種癌癥中可能存在的某種重疊。

研究結果發現，在人類的癌癥中，共有407種主調節蛋白存在，它們僅被組裝成24種獨特而關聯度較高的模塊，即主調節模塊。每種主調節模塊只包含少數幾個主要調節蛋白，這些蛋白協同發揮作用以控制癌細胞的生長、變化，以及呈現主要的獨特特征。

在最具侵略性的癌癥中，最常被激活的主調節模塊其功能是調節細胞生長、DNA修復、細胞分裂和細胞增殖的蛋白。從它們的激活原因入手，可以預測許多不同類型癌癥的不良預后。這些發現與此前的癌癥研究的發現大不相同，也意味著癌癥的防治可能會變得簡單起來。

靶向治療終見曙光

目前，癌癥的治療已進入個性化治療階段，其理論基礎是，每個人的基因都有差異，而且引發癌癥的基因也是千差萬別，即便是同一種癌癥，每個人的致癌基因都有不同。因此，需要進行基因測序，以確定數千種可能的基因突變中的致癌基因，然后研發可以靶向致癌基因的藥物。

從理論上看，盡管這是一種良好的對癥用藥的方式，但在現實中難以做到，因為不可能對每位患癌者，如肺癌都設計和研發不同的藥物，沒有誰負擔得起這樣的研發經費和藥價。實際上，現實的做法是，可以對一類癌癥進行不同亞型的分類，如肺癌主要分為2種類型，小細胞肺癌和非小細胞肺癌。大多數肺癌是非小細胞肺癌，其本身又細分為三類：鱗狀細胞癌、腺癌和肺細胞癌。因此，針對肺癌的藥物研發和臨床使用細分也只是這幾類。

如今，哥倫比亞大學的這項新的研究結果再次證明，癌癥需要分類，但并非是千人千面，而是可以確定為一定的類型，即所有癌癥都可分為112種亞型，而且有24種獨特而關聯度較高的主要模塊控制。如此，就可以研發靶向主調節蛋白的新藥物，治療更多的同類癌癥病人，因此，這樣的治療是大眾化，而非個性化。

而且，臨床實踐也表明，僅僅依靠識別基因突變來指導個性化治療，結果并不樂觀。個性化治療只讓5%-10%的患者受益，而且他們中的大多數人最終會發展為耐藥性腫瘤。因此，在確定了癌癥類別后，更為實際的治療是分類治療。例如，治療黑素瘤的維拉非尼是靶向抑制致黑素瘤基因專項突變的特效藥，約60%的黑色素瘤具有這種突變，因此對大部分黑色素瘤有療效，但是對沒有這種突變的黑素瘤患者不僅無效，反而有可能促進腫瘤生長。因此，每種藥物都可能針對一類患者，而這樣的患者有成千上萬，而非只有1人或幾個人。

對此，哥倫比亞大學給出一種解釋，可以將主調節蛋白視為漏斗底部的狹窄開口。漏斗的頂部收集細胞中所有相關基因突變的影響，并將它們引導到這個狹窄的開口中。因此，通過靶向一種或多種主調節蛋白，可以簡單地堵住漏斗的末端，有效治療癌癥，而且比靶向所有進入漏斗的突變蛋白更有效。

癌癥治療是要確定癌癥的主要調節蛋白進行的分類治療。未來每個患者的癌癥都可能根據特定的主要調節模塊予以歸類，并使用針對它們的藥物進行治療，無論是單獨療法還是聯合療法。而且，腫瘤需要異常地激活和滅活許多基因程序才能生存。因此，即使只靶向幾種主要調節模塊中的一種，也有可能誘導癌細胞死亡。

現在，哥倫比亞大學的實驗室開發了方程式來評估現有藥物抑制或激活單個主要調節模塊的能力。已經有4種美國食品與藥物管理局批準的實驗性藥物能夠激活前列腺癌中的第14主要調節模塊，從而大大降低癌細胞的遷移和轉移能力。因此，特異性地靶向主調節蛋白的藥物應該優于現有藥物。

不過，癌癥的主調節模塊理論還需要更多的研究來證實。