初診2型糖尿病患者非酒精性脂肪性肝病危險因素分析*

魏 潔，劉東方

(重慶醫科大學附屬第二醫院內分泌科，重慶 400010)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，是除外乙醇和其他肝損害因素所致的肝細胞內脂質過度沉積為主要特征的臨床綜合征，與代謝紊亂和遺傳密切相關[1]。我國NAFLD患病率已上升至約29.81%，糖尿病患者NAFLD患病率高達52.55%[2]。NAFLD主要分為單純肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝癌五個階段，與肥胖、糖尿病、高血壓、心血管系統疾病、腫瘤及神經認知障礙等密切相關[1-3]。因此，研究糖尿病患者NAFLD的危險因素對于NAFLD及其遠期并發癥的防控具有重要價值。本研究旨在分析2型糖尿病合并NAFLD患者的臨床特征，并探討2型糖尿病發生NAFLD的危險因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2020—2021年于重慶醫科大學附屬第二醫院住院的初診2型糖尿病患者257例，所有納入的2型糖尿病患者均符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》中2型糖尿病診斷標準[4]，即存在典型的糖尿病癥狀，加上以下4項中任意一項即可診斷2型糖尿病：(1)隨機靜脈血漿葡萄糖大于或等于11.1 mmol/L；(2)或空腹靜脈血漿葡萄糖大于或等于7.0 mmol/L；(3)或75 g口服葡萄糖耐量試驗中葡萄糖負荷后2 h靜脈血漿葡萄糖大于或等于11.1 mmol/L；(4)或靜脈血漿糖化血紅蛋白(HbA1c)水平大于或等于6.5%。對于無糖尿病典型癥狀者，改日復查確認。

所有納入的2型糖尿病患者均完善腹部彩超明確是否存在脂肪肝，據脂肪肝超聲診斷標準：(1)肝臟前場回聲增強，遠場回聲衰減；(2)肝內管道結構顯示不清；(3)肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍；(4)彩色多普勒血流顯像提示肝內血流信號減少或不易顯示，但肝內血管走向正常；(5)肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整；符合以上標準即可診斷為脂肪肝。據《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》將納入的初診2型糖尿病患者分為NAFLD組(174例)和非NAFLD組(83例)，即不飲酒或無過量飲酒史(過去1年男性每周攝入乙醇的量小于210 g，女性小于140 g)，未使用胺碘酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮質激素等藥物，排除病毒性肝炎、藥物性肝損害、自身免疫性肝炎、肝豆狀核變性、全胃腸外營養、乳糜瀉、先天性脂質萎縮癥、乏β脂蛋白血癥、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征等可以導致脂肪肝的疾病，符合上述標準即診斷為NAFLD[2]。其他排除標準：近6個月使用過影響血糖或血脂的藥物、精神疾病、嚴重肝腎功能障礙、甲狀腺疾病、惡性腫瘤。本研究符合重慶醫科大學附屬第二醫院人體實驗委員會制定的道德標準，即2000年第五次修訂的《赫爾辛基宣言》。

1.2方法

1.2.1病史采集和人體學測量方法 詢問并收集所有研究對象的一般情況、高血壓、冠心病、腦血管疾病等病史。測量所有受試者的身高、空腹體重和血壓。計算BMI=體重(kg)/身高(m)2。

1.2.2生化檢測方法 所有受試者禁食8～12 h，次日清晨采集空腹靜脈血標本用于檢測空腹血糖(FBG)、空腹血清胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂、肝功能、尿酸，并留取晨尿清潔中段尿標本用于測定尿白蛋白/肌酐比值。采用氧化酶法測定血清葡萄糖，電化學發光法測定血清胰島素(羅氏有限公司試劑盒，COBAS E411分析儀)。采用高壓液相色譜法測定HbA1c(BIO-RAD試劑盒，BIO-RAD D-10分析儀)，酶法測定(Hitachi747，日本東京)三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。計算穩態模型評估的胰島素抵抗指數(HOMA-IR),HOMA-IR=FBG(mmol/L)×FINS(μU/mL)/22.5、TG/HDL-C比值、TyG指數=Ln[TG(mg/dl)×FBG(mg/dl)/2]。

1.2.3腹部彩超和內臟脂肪檢測方法 禁食8～12 h后于我院超聲科完善腹部彩色多普勒超聲，據腹部彩色多普勒超聲結果明確是否存在脂肪肝。采用內臟脂肪檢測裝置(HDS-2000，歐姆龍)檢測內臟脂肪面積，并計算VAI(VAI=內臟脂肪面積(cm2)/10)。

2 結 果

2.1初診2型糖尿病合并NAFLD患者臨床特征 在257例初診2型糖尿病患者中，NAFLD患者占67.7%(174例)。其中，NAFLD患者與非NAFLD患者相比，FBG、HbA1c、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰基轉移酶、TC、LDL-C、尿白蛋白/肌酐比值差異無統計學意義(P>0.05)。NAFLD患者的收縮壓、舒張壓、BMI、VAI、FINS、HOMA-IR、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、白蛋白、尿酸、TG、TG/HDL、TyG指數高于非NAFLD(P<0.05)，而HDL-C低于非NAFLD患者(P<0.01)。見表1。NAFLD患者高血壓患病率顯著高于非NAFLD組(44.8%vs.28.9%，χ2=5.944，P=0.015)，高尿酸血癥患病率顯著高于非NAFLD組(35.1%vs.14.5%，χ2=11.726，P=0.001)。而兩組冠心病(5.2%vs.4.8%，χ2=0.015，P=0.904)、腦血管疾病(2.3%vs.4.8%，χ2=1.184，P=0.277)及糖尿病視網膜病變(19.0%vs.24.1%，χ2=0.904，P=0.342)患病率差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 初診2型糖尿病NAFLD患者與非NAFLD患者的臨床特征或M(P25～P75)]

2.2初診2型糖尿病患者NAFLD的危險因素分析 以有無NAFLD為因變量(0為無NAFLD，1為有NAFLD)，以上述兩組單因素P<0.05的變量為自變量，包括年齡、有無高血壓(0為無高血壓，1為有高血壓)、BMI、VAI、皮下脂肪面積、HOMA-IR、丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、白蛋白、有無高尿酸血癥(0為無高尿酸血癥，1為有高尿酸血癥)、TG/HDL比值、TyG指數。logistic回歸模型分析結果顯示，初診2型糖尿病患者BMI、VAI、TyG指數及天門冬氨酸氨基轉移酶是NAFLD的獨立危險因素。見表2。

表2 初診2型糖尿病患者NAFLD危險因素分析

3 討 論

隨著居民生活水平的提高，肥胖及相關代謝綜合征的流行，NAFLD的患病率逐年升高。目前，NAFLD已成為我國第一大慢性肝病和健康查體肝酶異常的首要病因，NAFLD除引起肝臟本身的病變，發展為肝硬化外，甚至顯著增加發生肝細胞癌的風險，同時作為代謝綜合征的其中一部分，也與糖尿病、高血壓、心腦血管疾病甚至肝外腫瘤密切相關，嚴重危害人民身體健康。普通人群NAFLD的患病率在6.3%`45.0%之間，在2型糖尿病中NAFLD的患病率則更高[2]。因此研究影響初診2型糖尿病患者NAFLD的危險因素具有重要的價值。

胰島素抵抗是2型糖尿病病理生理的重要環節，NAFLD線粒體脂肪酸氧化受損、脂肪的異常分布及脂肪因子和細胞因子的變化等均與胰島素抵抗密切相關，胰島素抵抗可促進NAFLD發生脂肪性肝炎、肝纖維化，增加肝臟相關死亡率和全因死亡率[5]。TyG指數是基于三酰甘油和葡萄糖的用于評估胰島素抵抗的簡便指標，研究表明TyG指數評估胰島素抵抗與HOMA-IR相當，甚至在部分人群中優于HOMA-IR，TyG指數對于糖尿病、代謝綜合征等具有良好的預測價值[6-7]。因此，除HOMA-IR外，本研究還采用TyG指數對胰島素抵抗進行評估，結果發現在初診2型糖尿病患者中，NAFLD患者HOMA-IR和TyG指數顯著高于非NAFLD患者。logistic回歸結果顯示，TyG指數是NAFLD的獨立危險因素，TyG指數每增加1，NAFLD的發生風險增加1.09倍。這提示胰島素抵抗是2型糖尿病發生NAFLD的危險因素，改善胰島素抵抗對于預防2型糖尿病患者NAFLD的發生發展具有重要意義。

肥胖患者NAFLD的患病率高達80%，肥胖是NAFLD的重要危險因素[8]。本研究結果顯示，初診2型糖尿病患者中，NAFLD患者BMI顯著高于非NAFLD患者，且BMI是NAFLD的獨立危險因素，2型糖尿病患者BMI每增加1 kg/m2，NAFLD的發生風險增加29%。此外，有研究提示脂肪組織的分布在胰島素抵抗中發揮的作用比BMI更大，內臟脂肪的堆積可增加NAFLD的風險[9]，而其他一些研究則提示內臟脂肪分布與NAFLD的關系并不確切[10]。因此，本研究進一步測定了研究對象的內臟脂肪，計算VAI并評估其與NAFLD的關系。本研究結果表明，初診2型糖尿病合并NAFLD的VAI顯著高于非NAFLD，且logistic回歸顯示VAI是NAFLD的獨立危險因素，2型糖尿病患者內臟脂肪面積每增加10 cm2，NAFLD的發生風險增加28%。這些結果提示，肥胖和內臟脂肪的堆積與2型糖尿病NAFLD的患病率增加密切相關。因此，2型糖尿病患者控制體重預防肥胖可降低NAFLD的發生率，而減少內臟脂肪堆積對于防控NAFLD也具有重要的意義。

脂質代謝紊亂通過誘導肝臟脂質沉積、激活胰島素抵抗相關信號通路、誘發氧化應激反應是NAFLD病理過程的重要環節[11]。而近期有研究提示，NAFLD相關終末期肝病發展的關鍵并非三酰甘油的沉積，而是肝細胞的損傷，NAFLD三酰甘油的沉積是否及如何促進肝細胞損傷并不確切，三酰甘油的累積反而可能是防止NAFLD進行性肝損傷的保護機制[12-14]。因此,本研究也探討了血脂代謝紊亂與NAFLD的相關性。本研究結果顯示，初診2型糖尿病中，NAFLD患者TG顯著高于非NAFLD患者，而HDL-C低于非NAFLD患者，并將TG/HDL-C比值引入Logistic回歸模型進行分析，發現TG/HDL-C被模型排除，但考慮到本研究樣本量局限，納入研究對象來源局限于我院就診患者，因此，以三酰甘油為代表的血脂代謝異常在NAFLD的發生發展過程中的作用機制仍需更多研究予以證實。

高血壓與NAFLD密切相關，隨血壓水平的升高NAFLD的患病率越高，而高血壓可促進NAFLD肝臟纖維化[15]。本研究中2型糖尿病患者NALFD組血壓水平及高血壓患病率高于非NAFLD組。另外，既往的研究表明高尿酸血癥是NAFLD的重要危險因素，但也有研究提示二者之間沒有顯著的關聯[16-17]。本研究結果顯示，2型糖尿病NAFLD患者血尿酸水平及高尿酸血癥患病率高于非NAFLD患者。因而，除控制血糖達標之外，對于合并高血壓或高尿酸血癥的2型糖尿病患者，控制血壓和尿酸達標對于2型糖尿病NAFLD的防控意義也不容忽視。

本研究發現初診2型糖尿病合并NAFLD的患者高血壓、高尿酸血癥、胰島素抵抗、血脂代謝紊亂以及肝臟酶學異常的發生率更高。除采用HOMA-IR對研究對象的胰島素抵抗進行評估外，本研究還采用基于TG、HDL-C、空腹血糖的TG/HDL-C比值和TyG指數進行評估，結果提示NAFLD患者TyG指數和HOMA-IR均高于非NAFLD患者，且TyG指數是NAFLD的獨立危險因素。除以BMI作為衡量指標代表的肥胖是初診2型糖尿病NAFLD的獨立危險因素，本研究還發現內臟脂肪沉積也是很重要的獨立危險因素。

綜上所述，本研究結果提示，除控制血糖達標、降低血壓和尿酸、糾正脂質代謝紊亂之外，減重、減少內臟脂肪堆積、改善胰島素抵抗對于初診2型糖尿病患者NAFLD的防控具有重要意義。