中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率對(duì)卵巢癌的預(yù)后價(jià)值及臨床病理參數(shù)影響相關(guān)meta分析*

平文萍，張 羨，王曉玉

(1.深圳市寶安區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，廣東 深圳 518000；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510630)

近年來(lái)，卵巢癌(OC)的發(fā)病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。最新美國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告[1]，2020年預(yù)計(jì)新發(fā)21 750例，死亡病例13 940例，卵巢癌居女性惡性腫瘤死亡率第五位，居生殖系統(tǒng)惡性腫瘤死亡率第一位。卵巢癌起病隱匿，缺乏典型的早期臨床癥狀和有效的早期診斷方法，因而大多數(shù)卵巢癌患者就診時(shí)已處晚期，預(yù)后較差。1863年有學(xué)者對(duì)炎癥與惡性腫瘤的關(guān)系進(jìn)行研究，并提出了惡性腫瘤可能起源于慢性炎癥部位的假說(shuō)。目前，許多流行病學(xué)的研究表明,慢性炎癥參與了腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程。越來(lái)越多的研究表明，炎癥可以通過(guò)促進(jìn)腫瘤新生血管生成、腫瘤細(xì)胞增殖和抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，從而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(NLR)是一項(xiàng)炎癥標(biāo)志，NLR對(duì)結(jié)直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、實(shí)體腫瘤和晚期惡性腫瘤等具有評(píng)價(jià)預(yù)后的作用。也有研究評(píng)估了NLR在卵巢癌患者中的預(yù)后意義，但是研究的樣本量有限及研究結(jié)果并不一致，鑒于新出現(xiàn)的臨床回顧性研究，作者建議從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度增大樣本量，進(jìn)而提高檢驗(yàn)效能。因此，作者進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析，以評(píng)價(jià)NLR與卵巢癌預(yù)后意義及臨床病理參數(shù)相關(guān)的標(biāo)志物，以揭示NLR在卵巢癌患者中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane library、Web of Science、Google Scholar、CNKI、VIP、CBM等數(shù)據(jù)庫(kù)。此外，手工檢索所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選。檢索時(shí)間從建庫(kù)至2020年12月1日。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。英文檢索詞包括“Ovarian cancer，Ovarian Neoplasm，Ovary Neoplasms，neutrophil to lymphocyte ratio等”。中文檢索詞包括“卵巢癌、卵巢腫瘤、NLR”等。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：回顧性研究、病例-對(duì)照研究。文種限中、英文。研究對(duì)象：卵巢癌患者，具有臨床與病理資料，年齡、種族、國(guó)籍不限。結(jié)局指標(biāo)：總生存期(OS)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、臨床病理參數(shù)(腫瘤分期、分級(jí)及病理類型等)。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非中英文文獻(xiàn)；(2)重復(fù)報(bào)告、質(zhì)量較差、無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(3)綜述和摘要等；(4)病例數(shù)小于30例；(5)研究中未提供生存資料如生存率、生存曲線或風(fēng)險(xiǎn)比(HR)及95%可信區(qū)間(95%CI)。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。

1.2.2納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位獨(dú)立的研究者對(duì)每項(xiàng)研究的質(zhì)量均采用紐卡斯特-渥太華隊(duì)列研究量表(NOS)進(jìn)行評(píng)估[2]。NOS評(píng)分滿分為9分，其中小于6分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，6～<8分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，8～9分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，排除低于5分的文獻(xiàn)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用由Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Stata12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，異質(zhì)性的判定采用Q檢驗(yàn)或I2檢驗(yàn)。若P<0.05,或I2>50%，說(shuō)明各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并效應(yīng)量選取HR及95%CI。行敏感性分析證明結(jié)果的穩(wěn)定性。發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)采用Begg′s漏斗圖和Egger′s檢驗(yàn)[2-3]。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)534篇，經(jīng)過(guò)逐層篩選，最終納入29篇文獻(xiàn)，共7 562例患者。提取的資料主要包括：研究對(duì)象的基本特征(年齡、病例數(shù)表及隨訪時(shí)間等)；(3)臨床病理相關(guān)參數(shù)(組織病理學(xué)分類、組織學(xué)分級(jí)、臨床分期等)；(4)納入研究對(duì)象的治療及采用的研究方法；(5)結(jié)局指標(biāo)的選擇主要是OS及PFS，如果遇到單因素分析及多因素分析均提供的文獻(xiàn)，優(yōu)先提取多因素分析的數(shù)據(jù)；(6)研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)具體評(píng)分。

2.2meta分析結(jié)果

2.2.1高NLR與臨床病理參數(shù)的關(guān)系 對(duì)NLR與納入研究的臨床病理參數(shù)進(jìn)行分析，NLR與FIGO分期(Ⅰ+Ⅱ期vs.Ⅲ+Ⅳ期)有關(guān)(OR=2.79,95%CI2.27～3.43,固定效應(yīng)模型)；高NLR與CA125水平(≤35 U/mLvs.>35 U/mL)呈正相關(guān)(OR=2.94,95%CI1.86～4.63,固定效應(yīng)模型)；NLR與腹水(無(wú)腹水vs.有腹水)呈正相關(guān)(OR=3.21,95%CI2.39～4.21,固定效應(yīng)模型)；NLR與Grade分級(jí)(G1vs.G2+3)無(wú)相關(guān)性(OR=1.13,95%CI0.67～1.91,隨機(jī)效應(yīng)模型)；NLR與組織病理學(xué)類型(漿液性vs.其他)無(wú)相關(guān)性(OR=1.16,95%CI0.93～1.44,固定效應(yīng)模型)；NLR與腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)滿意度(滿意vs.不滿意)有相關(guān)性(OR=1.58,95%CI1.25～1.98,固定效應(yīng)模型)。見(jiàn)表1。

表1 高NLR與臨床參數(shù)的關(guān)系

2.2.2NLR與總生存期(OS)的關(guān)系 共27項(xiàng)研究報(bào)告了OC患者NLR與OS的關(guān)系，分析結(jié)果表明，卵巢癌高NLR患者OS短于低NLR患者(HR=0.26,95%CI0.16～0.36,P<0.001)；由于各研究之間存在較高的異質(zhì)性(I2=76.6%,P=0.00)，對(duì)潛在的混雜因素如種族、樣本量大小、年齡、NLR截?cái)嘀怠OS評(píng)分進(jìn)行亞組分析。按種族亞組分析表明，高NLR在亞洲人群中預(yù)后不良(HR=1.38,95%CI1.22～1.56,隨機(jī)效應(yīng)模型)，但對(duì)高加索人群無(wú)影響(HR=1.15,95%CI0.98～1.35,隨機(jī)效應(yīng)模型)；根據(jù)樣本量分析，NLR在小樣本研究(HR=1.44,95%CI1.08～1.93,隨機(jī)效應(yīng)模型)及大樣本研究(HR=1.23,95%CI1.12～1.34,隨機(jī)效應(yīng)模型)中均提示高NLR與短OS相關(guān)；在大于或等于55歲(HR=1.25,95%CI1.02～1.54,隨機(jī)效應(yīng)模型)及小于55歲(HR=1.25,95%CI1.12～1.41,隨機(jī)效應(yīng)模型)的年齡組中NLR均與OS相關(guān)；對(duì)NLR截?cái)嘀颠M(jìn)行亞組分析，NLR>3時(shí)，高NLR可預(yù)測(cè)OS的預(yù)后(HR=1.56,95%CI1.29～1.89,隨機(jī)效應(yīng)模型)，然而，當(dāng)NLR≤3時(shí)，NLR與OS未提示有相關(guān)性；對(duì)NOS評(píng)分進(jìn)行分析(HR=1.10,95%CI0.92～1.30,隨機(jī)效應(yīng)模型)，在NOS評(píng)分大于或等于7分(HR=1.30,95%CI1.13～1.50,隨機(jī)效應(yīng)模型)及NOS評(píng)分小于7分(HR=1.33,95%CI1.12～1.58,隨機(jī)效應(yīng)模型)的研究中，高NLR均提示患者較短的OS。見(jiàn)表2、3、5。

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2.3NLR與PFS的關(guān)系 共18項(xiàng)研究報(bào)告了OC患者NLR與PFS的關(guān)系，分析結(jié)果表明，高NLR患者的PFS顯著短于低NLR患者(HR=0.30,95%CI0.18～0.41,P<0.001)；由于各研究之間存在較高的異質(zhì)性(I2=80.3%,P=0.00)，進(jìn)行亞組分析顯示，高NLR在亞洲人群中預(yù)后不良(HR=1.37,95%CI1.20～1.56,隨機(jī)效應(yīng)模型)，高加索人群只有1項(xiàng)研究，可能存在研究人群的偏倚；根據(jù)樣本量分析，NLR在小樣本研究(HR=1.35,95%CI1.15～1.59,隨機(jī)效應(yīng)模型)及大樣本研究(HR=1.36,95%CI1.05～1.77,隨機(jī)效應(yīng)模型)中均提示高NLR與短OS相關(guān)；在大于或等于55歲(HR=1.42,95%CI1.15～1.75,隨機(jī)效應(yīng)模型)及小于55歲(HR=1.24,95%CI1.09～1.41,隨機(jī)效應(yīng)模型)的年齡組中NLR均與OS相關(guān)；對(duì)NLR截?cái)嘀颠M(jìn)行亞組分析，NLR>3時(shí)，高NLR可預(yù)測(cè)OS的預(yù)后(HR=1.56,95%CI1.27～1.92,隨機(jī)效應(yīng)模型)，然而，當(dāng)NLR≤3時(shí)，NLR與OS未提示有相關(guān)性(HR=1.14,95%CI0.98～1.32,隨機(jī)效應(yīng)模型)；對(duì)NOS評(píng)分進(jìn)行亞組分析，在NOS評(píng)分大于或等于7分(HR=1.28,95%CI1.13～1.46,隨機(jī)效應(yīng)模型)及小于7(HR=1.56,95%CI1.11～2.18,隨機(jī)效應(yīng)模型)的研究中，高NLR均提示患者較短的OS。見(jiàn)表2、4、5。

表4 NLR與無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)的關(guān)系

2.2.4亞組分析 亞組分析觀察各研究之間的異質(zhì)性，采用種族(亞洲人vs.高加索人)、樣本量(≥200vs.<200)、年齡(≥55歲vs.<55歲)、NLR截?cái)嘀?>3vs.≤3)、NOS評(píng)分(≥7分vs.<7分)進(jìn)行分析。見(jiàn)表3。

表3 NLR與OS的關(guān)系

2.2.5NLR與OS、PFS的敏感性分析 敏感性分析結(jié)果顯示，無(wú)單篇文獻(xiàn)會(huì)顯著影響整個(gè)結(jié)果，證實(shí)結(jié)果具有穩(wěn)定性。

2.2.6偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 采用Begg′s漏斗圖和Egger′s檢驗(yàn)評(píng)估納入研究的發(fā)表偏倚。Begg′s漏斗圖形狀基本對(duì)稱，Egger′s檢驗(yàn)：OS為Z=1.17,Pr>|Z|=0.243,PFS為Z=0.15,Pr>|Z|=0.880，結(jié)果提示OS和PFS未發(fā)現(xiàn)有顯著的發(fā)表偏倚。進(jìn)一步進(jìn)行修剪和填充分析，據(jù)估計(jì)有7項(xiàng)未發(fā)表的研究評(píng)估了NLR與OS的關(guān)系，有1項(xiàng)未發(fā)表的研究評(píng)估了NLR與PFS的關(guān)系。

表5 卵巢癌患者NLR與OS和PFS的亞組分析結(jié)果

3 討 論

越來(lái)越多的證據(jù)表明，炎癥在癌癥的形成、發(fā)展過(guò)程中起到重要作用[31]。炎癥過(guò)程影響腫瘤進(jìn)展可能的機(jī)制：(1)許多炎癥介質(zhì)(例如細(xì)胞因子、趨化因子)是刺激惡性腫瘤細(xì)胞增殖的重要生長(zhǎng)因子。(2)炎癥介質(zhì)常激活致癌轉(zhuǎn)錄因子，如核因子-κB(NF-κB)和STAT3，而癌基因如Ras和Myc也可引發(fā)炎性反應(yīng)。(3)腫瘤相關(guān)性炎癥可以抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答并且使腫瘤特異性免疫細(xì)胞免于抗腫瘤發(fā)生而變成促腫瘤發(fā)生。(4)炎癥可刺激腫瘤血管生成。(5)炎癥可刺激腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移性播散[32-34]。中性粒細(xì)胞可促進(jìn)多種炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，為腫瘤生存和增殖提供良好的微環(huán)境。臨床上常用外周血中性粒細(xì)胞水平反映機(jī)體全身炎癥反映的情況，同時(shí)，淋巴細(xì)胞視為人體免疫反映細(xì)胞，是腫瘤特異性免疫反應(yīng)的重要成分，參與腫瘤的殺傷作用，NLR可以綜合反映腫瘤機(jī)體炎癥和免疫反應(yīng)的平衡狀態(tài)。當(dāng)NLR水平升高表示淋巴細(xì)胞相對(duì)減少，中性粒細(xì)胞相對(duì)增多，使得平衡狀態(tài)被打破，炎性反應(yīng)向著促腫瘤方向發(fā)展，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。

以往的研究報(bào)道顯示，血清NLR水平與腫瘤患者的臨床預(yù)后顯著相關(guān)。在本研究中，旨在探討NLR對(duì)預(yù)測(cè)卵巢癌患者生存預(yù)后的價(jià)值。在本研究中，對(duì)7 562例患者的29項(xiàng)相關(guān)研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行了meta分析，研究結(jié)果表明，高NLR與卵巢癌患者較短的OS和PFS相關(guān)。進(jìn)一步探討了卵巢癌患者NLR與臨床特征和病理的相關(guān)性，表明卵巢癌患者的NLR與FIGO分期、CA125水平、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)滿意度及腹水呈正相關(guān)，NLR與組織學(xué)分級(jí)及組織病理學(xué)類型無(wú)相關(guān)性。綜合本研究收集的meta分析數(shù)據(jù)，作者認(rèn)為水平升高的NLR與OS及PFS降低存在顯著相關(guān)性。在目前缺乏更可靠的卵巢癌預(yù)后指標(biāo)的情況下，可認(rèn)為NLR能夠反映卵巢癌的病程進(jìn)展，并用于評(píng)估卵巢癌患者的預(yù)后。

本研究存在異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析，未找到引起異質(zhì)性來(lái)源。分析引起異質(zhì)性的可能因素：(1)本研究中選擇的文獻(xiàn)是回顧性、觀察性研究，并沒(méi)有前瞻性隊(duì)列研究，可能產(chǎn)生分析偏倚。(2)可能與地理、種族有關(guān)，關(guān)于白種人NLR對(duì)卵巢癌患者預(yù)后價(jià)值的研究偏少。(3)研究國(guó)家人群的差異及治療方案的不同，個(gè)體對(duì)治療反應(yīng)的不同、患者生活方式的不同。(4)由于各研究文獻(xiàn)中所取的NLR截?cái)嘀导半S訪時(shí)間不同，這也可能是卵巢癌患者異質(zhì)性的潛在來(lái)源。(5)由于使用的是基于各納入文獻(xiàn)總體數(shù)據(jù)的meta分析研究，而未獲得每篇文獻(xiàn)中每例患者的信息，可能會(huì)產(chǎn)生一定的誤差。

本研究進(jìn)一步深入探討NLR與卵巢癌患者預(yù)后的關(guān)系，為臨床實(shí)踐提供更加充分的循證學(xué)依據(jù)。在日常臨床實(shí)踐中通過(guò)血常規(guī)檢查NLR，具有方便、成本低、可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)，因此NLR有希望被應(yīng)用于腫瘤患者病情分期分級(jí)、個(gè)體化治療方案的制定及惡性腫瘤生存與復(fù)發(fā)的預(yù)后評(píng)估。此外，考慮到NLR水平與卵巢癌患者FIGO分期、腹水、CA125水平及腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)滿意度相關(guān)，研究能否通過(guò)減輕炎癥，如降低NLR水平，作為輔助治療以延長(zhǎng)卵巢癌患者的生存時(shí)間，可能是一個(gè)新方向。