熊去氧膽酸和消石利膽膠囊聯用對預防保膽取石術后結石復發的臨床研究*

王 馨，楊天福，龍 昊△

(1.重鋼總醫院藥物Ⅰ期臨床試驗研究室，重慶 400080；2.大足區人民醫院肝膽外科，重慶 402360;3.重鋼總醫院醫保辦，重慶 400080)

膽囊結石是普通外科常見的消化系統疾病，其主要表現包括膽絞痛、上腹部隱痛、膽囊積液甚至出現黃疸[1]。膽囊結石在國內的發病率達到8%～10%，且由于人口老齡化加重，飲食習慣發生改變等原因，其發病率不斷升高[2]。對于膽囊結石，目前有多種治療方法，一直以來都是以膽囊切除術作為其治療的“金標準”[3]。然而，臨床工作中膽囊切除可能引起膽管損傷，而且在膽囊切除后，部分患者會表現出腹痛、腹脹、惡心等癥狀，稱為膽囊切除術后綜合征(PCS)[4]。因此，臨床上也迫切需要探索新的治療膽囊結石的方法，于是內鏡下保膽取石術也得以推廣運用[5]。目前，國內已有研究證實保膽取石術的療效，然而保膽取石術的推廣也被其較高的結石復發率所限制，5年復發率高達7%[6]。在保膽取石術后早期便采用藥物治療能夠有效地預防結石復發，但僅使用一種藥物效果有限[7]。消石利膽膠囊是具有行氣止痛、疏肝利膽等作用的傳統中藥制劑[8]。熊去氧膽酸膠囊屬于膽酸類藥物，其能夠降低人體分泌膽汁中的膽固醇，從而產生溶石效應[9-10]。為探討聯用運用熊去氧膽酸和消石利膽膠囊對預防保膽取石術后結石復發的效果。本研究采用上述藥物聯合治療重鋼總醫院和重慶市大足區人民醫院(普外科收治的經內鏡下保膽取石術患者，臨床效果顯著，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取123例2014年12月至2018年12月在重鋼總醫院(54例)和重慶市大足區人民醫院(69例)接受過微創保膽取石術的膽囊結石患者作為研究對象。根據隨機數表分類法將患者進行分類，62例患者作為研究組，其余 61例患者作為對照組。納入標準：所有研究對象均滿足《腹部外科診斷和鑒別診斷學》所羅列的關于膽囊結石相關的診斷標準，并且患者均接受過包括上腹部超聲等在內的影像學檢查確診為膽囊結石[11]；所有研究對象都在重鋼總醫院接受過微創保膽取石術；所有研究對象均自愿且同意參與本研究并簽署研究相關知情同意書。排除標準:有藥物禁忌證者；合并患有嚴重的呼吸或者循環系統功能障礙者；患有精神疾病不具有完全自理能力并不能配合研究者。此次試驗得到了本院醫學倫理委員會的批準。患者一般資料見表1。

表1 兩組患者一般資料

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組患者均于重鋼總醫院和重慶市大足區人民醫院接受了經膽道鏡微創保膽取石術，待患者胃腸功能得以恢復后，對照組繼續維持口服熊去氧膽酸膠囊治療(優思弗，Losan Pharma GmbH，生產批號：H20150365)，10 mg/kg，每天1次。研究組患者繼續維持口服熊去氧膽酸膠囊及消石利膽膠囊的治療(步長，保定天浩制藥有限公司，生產批號：Z20027143)聯合服用，每次3粒，每天 3次。兩組患者均繼續堅持口服藥物治療2個月后停藥。

1.2.2相關指標檢測

1.2.2.1膽囊指標測定 術前2 d與末次隨訪復查分別測定兩組患者以下指標。(1)膽囊壁厚度：患者禁食6 h后經B超檢查評估膽囊壁的厚度；(2)膽囊收縮功能：通過B超測定的患者在脂肪餐前的膽囊長徑、膽囊橫徑和膽囊前后徑的值計算餐前膽囊容積；通過測定脂肪餐后的上述指標的值計算餐后膽囊容積，根據標準公式：膽囊收縮率=(餐前容積-餐后容積)/餐前容積，得出患者相應的膽囊收縮率。

1.2.2.2消化病生存質量指數 術前和術后24個月分別對兩組患者進行消化病生存質量指數(GIQLI)評估：其中包括患者生理功能狀態、癥狀、社會活動及精神狀態等含有36個細目，得分為0～144分，得分高于121.5分者評判為消化系統健康人群。

1.2.2.3肝功能指標測定 檢測治療前與治療后1 d檢測患者相關的血清中的谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、γ-谷氨酰基轉移酶(GGT)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)。

1.2.2.4安全性評價 觀察并記錄研究組及對照組的兩組患者在接受相應治療期間所發生的如稀便、頭暈、風疹等不良反應。

1.2.3治療效果評判標準 將治療效果分為4個等級。治愈：腹痛等膽囊結石相關的臨床癥狀完全消失，且B超檢查在膽囊中沒有找到結石；顯效：腹痛等膽囊結石相關臨床癥狀基本消失，B超檢查發現膽囊內結石直徑縮小大于50%；有效：腹痛等膽囊結石相關的臨床癥狀得到明顯的好轉，B超檢查證實膽囊里面的結石直徑縮小30%～50%；無效：腹痛等膽囊結石相關臨床癥狀未見好轉甚至加重，B超檢查發現膽囊內結石未見明顯縮小。總有效患者包括治愈的患者、顯效的患者和有效的患者。

2 結 果

2.1兩組患者臨床治療效果比較 研究組31例患者完全治愈，而對照組僅16例患者達到完全治愈標準；研究組的患者臨床治療總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療效果比較[n(%)]

2.2兩組患者經治療后膽囊指標比較 治療前兩組患者膽囊指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后研究組膽囊壁厚度小于對照組，而膽囊收縮率高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者經治療后膽囊指標比較

2.3兩組患者經不同治療后2年內膽囊結石復發率比較 在患者隨訪期間，研究組的患者中有1例出現膽囊結石復發，復發率為2.4%。對照組的患者中出現4例患者膽囊結石復發，復發率為9.8%。對照組膽囊結石的復發率顯著高于研究組的患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者術后GIQLI評分和結石復發率比較

2.4兩組患者治療期間發生不良反應發生情況比較 研究組在治療期間4位患者出現不良反應，2例出現稀便，頭暈風疹各1例。不良反應所占比例為6.4%；對照組在治療期間3例患者出現不良反應，稀便、頭暈、風疹各1例，分別占4.9%。兩組患者出現不良反應發生情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者術后不良反應發生情況比較[n(%)]

2.5兩組患者術后1 d肝功能指標比較 兩組比較，治療前二者肝功能比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組肝功能均明顯降低，且研究組患者ALT、AST水平均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，且恢復到正常水平。見表6。

表6 兩組治療前后生化指標比較

3 討 論

膽囊結石是臨床上常見的良性疾病。當前西醫的主流觀念認為膽囊結石的病因主要是由于膽汁內包含的成分和理化性質的改變，造成膽汁中的膽固醇處于過度飽和的狀態，最終形成沉淀和結晶成為膽囊結石[12]。同時，部分膽囊結石患者也存在由于膽囊收縮能力相對較低，而造成膽汁瘀滯導致膽囊結石的情況。目前，膽囊切除術仍然是治療膽囊結石的首要選擇，但隨著微創及內鏡技術的發展，也提供給臨床醫生許多新的治療方案，其中就包括較常用的內鏡下微創保膽取石術。膽囊作為人體所固有的器官，其正常的生理作用是不能被替代的，醫生在切除患者膽囊時應該慎重。目前，臨床上運用最廣泛的是在腹腔鏡和膽道鏡聯合使用的情況下進行的保膽取石術。該術式有效地縮短了手術時間，降低了術后并發癥發生率，并且保留了膽囊的正常生理功能，提高了患者手術后的生活質量[13]。但是在接受保膽取石術后，患者膽囊結石的復發率較高，使得該術式的推廣受到限制[14]。

傳統中醫觀念指出膽囊結石的病因和患者不節制的飲食習慣及過度的肥甘厚味而導致濕熱郁結在肝膽之中，形成結石，堵塞膽道，肝臟脈絡失和。同時，膽囊結石的形成也與脾胃虛弱有關。脾虛導致升清無力，胃虛引起無力降濁，造成水谷停滯在中焦，沒有辦法正常疏泄肝膽，濕熱瘀濁，最終導致膽囊結石[15]。所以膽囊結石的治療原則是“健脾益氣、疏肝利膽、利濕化濁”。中成藥消石利膽膠囊中的金錢草、大黃有利膽排石、清熱利濕的功效，醋柴胡能夠疏肝解郁，青皮、茵陳、三棱可以清熱行氣止痛[16]。這些藥物聯合應用能夠利膽排石、行氣止痛、疏肝解郁，可有有效提高膽、肝功能，并且促進結石的排出[17]。本研究發現，兩組患者經過治療后膽囊指標得到改善，并且研究組治療效果更為顯著，說明在聯合運用消石利膽膠囊及熊去氧膽酸膠囊的情況下，患者的膽囊功能能得到有效的改善。生化檢測提示聯合運用消石利膽膠囊及熊去氧膽酸膠囊有利于患者術后早期部分肝功能指標的恢復。這主要是因為消石利膽膠囊具有能夠利膽排石、行氣止痛、疏肝解郁的功效。與此同時，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，提示聯合運用消石利膽膠囊及熊去氧膽酸膠囊來治療膽囊結石的方案具有良好的安全性。

綜上所述，聯合運用消石利膽膠囊及熊去氧膽酸膠囊的治療方案對微創保膽取石術后膽囊結石復發有確切的治療效果，良好的安全性，并能降低膽囊壁的厚度，提高膽囊的收縮率，降低結石復發率。