米非司酮聯(lián)合GnRH-a治療子宮腺肌癥合并多發(fā)性子宮肌瘤對(duì)于PGF2α、PGE2及β-內(nèi)啡肽的影響

周紅梅，熊愛(ài)為，凌 玲

(1.南京市江寧醫(yī)院,江蘇 南京 211100；2.南京市第二醫(yī)院，江蘇 南京 210003)

長(zhǎng)期的流行病學(xué)研究顯示，子宮腺肌癥合并多發(fā)性子宮肌瘤的發(fā)病率可達(dá)(344～566)/10萬(wàn)人，在年齡大于40歲的育齡期女性群體中，其發(fā)病率呈進(jìn)一步上升趨勢(shì)[1]。臨床上主要通過(guò)促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)或者聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(曼月樂(lè))輔助治療子宮腺肌癥或者子宮腺肌癥合并子宮肌瘤的患者，其中GnRH-a無(wú)論在子宮腺肌癥或者合并子宮肌瘤的患者中均得到了確認(rèn)療效[2-4]。但對(duì)于合并多發(fā)性子宮肌瘤的患者，GnRH-a治療后子宮肌瘤的復(fù)發(fā)率仍然較高，治療后患者月經(jīng)紊亂的表現(xiàn)仍然明顯[5]。米非司酮能夠通過(guò)拮抗孕激素受體，實(shí)現(xiàn)對(duì)于子宮肌瘤的保守性治療效果[6-7]。為了進(jìn)一步指導(dǎo)臨床上子宮腺肌癥合并多發(fā)性子宮肌瘤的保守治療，本研究選取南京市江寧醫(yī)院收治的140例子宮腺肌癥合并多發(fā)性子宮肌瘤的患者，探討了米非司酮聯(lián)合GnRH-a治療的臨床效果，并探討了治療后的氧化應(yīng)激性指標(biāo)如8-異前列腺素F2α(PGF2α)、前列腺素E2(PGE2)及β-內(nèi)啡肽的表達(dá)變化。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2015年3月至2017年1月南京市江寧醫(yī)院收治的140例子宮腺肌癥合并多發(fā)性子宮肌瘤的患者作為研究對(duì)象，將其分為對(duì)照組和聯(lián)合組，各70例。對(duì)照組年齡26～47歲，平均(36.6±7.1)歲；肌瘤所在部位：子宮后壁36例，子宮前壁25例，子宮底9例；肌瘤最大直徑(4.4±1.7)cm；痛經(jīng)程度：中度22例，重度48例。聯(lián)合組年齡27～49歲，平均(37.4±6.8)歲；肌瘤所在部位：子宮后壁38例，子宮前壁24例，子宮底8例；肌瘤最大直徑(4.5±1.5)cm；痛經(jīng)程度：中度19例，重度51例。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)子宮腺肌癥患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)；(2)無(wú)手術(shù)治療意愿或者有手術(shù)治療的禁忌證；(3)合并多發(fā)性肌瘤，最大直徑不超過(guò)5 cm；(4)痛經(jīng)程度中重度；(5)患者子宮內(nèi)膜形態(tài)改變較為明顯，無(wú)法行曼月樂(lè)治療或者自主性拒絕曼月樂(lè)(左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng))治療。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)并發(fā)惡性腫瘤(結(jié)合盆腔CT及盆腔磁共振排除)；(2)既往具有精神疾病、認(rèn)知功能障礙[依據(jù)簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分]；(3)近1年具有口服避孕藥物及使用其他激素類(lèi)藥物；(4)既往有子宮肌瘤或者子宮腺肌癥手術(shù)治療病史；(5)合并嚴(yán)重的心肺功能障礙；(6)無(wú)法完成隨訪或者隨訪數(shù)據(jù)不可靠。本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1治療方法 對(duì)照組：采用術(shù)后GnRH-a(上海麗珠制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20190299)，3.75 mg，每28天1次，皮下注射，連續(xù)治療3個(gè)月；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合米非司酮口服治療，米非司酮(浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20064188)，10 g，口服，每天2次，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.2.2觀察指標(biāo) 檢測(cè)并對(duì)比兩組患者治療前、治療后3個(gè)月的血清8-異前列腺素F2α(PGF2α)、前列腺素E2(PGE2)及β-內(nèi)啡肽水平；采用陰道超聲檢查對(duì)于治療前后最大肌瘤直徑進(jìn)行評(píng)估；觀察患者術(shù)后月經(jīng)情況，以5～80 mL作為正 常范圍，判斷患者術(shù)后月經(jīng)量增加、減少的發(fā)生情況。

1.2.3檢測(cè)方法 采集空腹靜脈血約5 mL，自然抗凝后以3 000 r/min離心10 min，取上清液采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中PGF2α、PGE2及β-內(nèi)啡肽水平，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋生物有限公司，具體檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者的術(shù)后月經(jīng)情況比較 治療后6個(gè)月，聯(lián)合組患者的月經(jīng)增多率低于對(duì)照組，而聯(lián)合組月經(jīng)正常率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的月經(jīng)情況[n(%)]

2.2兩組患者治療后的最大肌瘤直徑的變化 治療前及治療后3個(gè)月，兩組患者的最大肌瘤直徑無(wú)明顯的差異，治療后的6個(gè)月及停藥3個(gè)月，觀察組患者的最大肌瘤直徑較對(duì)照組明顯的縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=66.933、65.378，P=0.001、0.001)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者最大肌瘤直徑的變化

2.3兩組患者的血清PGF2α、PGE2及β-內(nèi)啡肽水平比較 治療前兩組患者的血清PGF2α、PGE2及β-內(nèi)啡肽水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后3、6個(gè)月聯(lián)合組患者的血清PGE2及β-內(nèi)啡肽水平高于對(duì)照組，PGF2α水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的血清PGF2α、PGE2及β-內(nèi)啡肽水平比較

3 討 論

在年齡35～50歲的人群中，子宮腺肌癥合并多發(fā)性子宮肌瘤的發(fā)生具有顯著的上升。疾病長(zhǎng)期的進(jìn)展能夠?qū)е禄颊呱钯|(zhì)量的下降，并增加患者的精神心理負(fù)擔(dān)。雖然GnRH-a類(lèi)藥物能夠通過(guò)對(duì)于體內(nèi)性激素的抑制作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)于腺肌癥病灶組織的促進(jìn)萎縮或凋亡作用，但單純GnRH-a治療后的患者的子宮體積仍然較大，停藥后子宮肌瘤的縮小仍然有效[8]。因此，尋找可靠的治療方式輔助GnRH-a治療子宮腺肌癥合并多發(fā)性子宮肌瘤已成為臨床上婦產(chǎn)科一線醫(yī)師的重要課題。

米非司酮已經(jīng)在治療子宮肌瘤的過(guò)程中受到了廣泛的研究，但考慮到GnRH-a在單獨(dú)治療子宮腺肌癥等方面的單獨(dú)藥物治療效果明顯由于米非司酮[9-10]，米非司酮能否在GnRH-a的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高GnRH-a的治療效果仍然缺乏可靠的研究。本研究通過(guò)對(duì)于相關(guān)病例的隨訪分析可見(jiàn)，米非司酮聯(lián)合GnRH-a治療后，子宮腺肌癥合并多發(fā)性子宮肌瘤患者的治療效果明顯改善，治療后的患者月經(jīng)紊亂的表現(xiàn)得到了顯著抑制，提示了米非司酮的輔助治療價(jià)值，米非司酮能夠通過(guò)對(duì)于局部孕激素受體的拮抗作用，改善因?yàn)榫植啃约に匚蓙y導(dǎo)致的非近期出血癥狀，同時(shí)米非司酮對(duì)于子宮肌瘤的促萎縮作用，能夠降低因?yàn)樽訉m黏膜下肌瘤的體積增大或者數(shù)目增多導(dǎo)致的月經(jīng)紊亂表現(xiàn)[11]。兩組患者均使用以GnRH-a為基礎(chǔ)的藥物治療后，仍然有相當(dāng)部分的患者出現(xiàn)月經(jīng)量增多。這主要因?yàn)椴糠只颊呷虢M時(shí)已合并有典型的月經(jīng)量增多改變，同時(shí)多數(shù)患者的子宮肌瘤為子宮黏膜下或者近黏膜下肌瘤，月經(jīng)量的改變更為明顯。姬華革等[12]研究者認(rèn)為，單純GnRH-a治療后的子宮腺肌癥患者的最大肌瘤直徑可明顯縮小，但并不認(rèn)為米非司酮的輔助治療能夠進(jìn)一步縮小最大肌瘤直徑、改善子宮腺肌癥的影像學(xué)測(cè)量指標(biāo)。而本研究可以發(fā)現(xiàn)，米非司酮聯(lián)合GnRH-a治療后，雖然3個(gè)月內(nèi)的相關(guān)指標(biāo)并無(wú)顯著的改善，但治療6～12個(gè)月，觀察組聯(lián)合米非司酮治療后的最大肌瘤直徑縮小更為明顯，這主要由于米非司酮對(duì)于腺肌癥局部病灶組織中的腺體的增殖抑制、干擾DNA擴(kuò)增過(guò)程中的細(xì)胞分裂，并能夠協(xié)同抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，抑制新生血管的形成，降低局部腺肌癥病灶組織區(qū)域的血流灌注，促進(jìn)病灶的萎縮和子宮體積的縮小[13]。

PGF2α是影響到子宮腺肌癥患者局部腺體細(xì)胞氧化應(yīng)激的重要指標(biāo)，PGF2α的上升能夠增加腺體細(xì)胞的侵襲能力，腺肌癥病灶組織細(xì)胞對(duì)于盆腔內(nèi)臟器的浸潤(rùn)能力的增加；PGE2及β-內(nèi)啡肽的上升對(duì)于抑制局部氧化自由基的損傷具有重要價(jià)值，本研究中治療后觀察組患者的PGE2及β-內(nèi)啡肽水平均明顯上升，而PGF2α明顯下降，提示了米非司酮對(duì)于患者的體內(nèi)氧化應(yīng)激性指標(biāo)的改善作用，但具體機(jī)制仍不明確。其可能的主要機(jī)制部分由于米非司酮能夠調(diào)控孕激素受體密度，導(dǎo)致孕激素代謝環(huán)境的紊亂，最終促進(jìn)局部?jī)?nèi)膜組織中氧化應(yīng)激性損傷的發(fā)生。本研究中，治療后3個(gè)月血清學(xué)指標(biāo)即有明顯的改善，但同期米非司酮聯(lián)合GnRH-a治療組患者肌瘤大小并無(wú)明顯的縮小，提示血清學(xué)指標(biāo)的改善優(yōu)先于影像學(xué)改變的出現(xiàn)。PGE2及β-內(nèi)啡肽水平的上升或者PGF2α水平的下降可能影響子宮肌瘤體積的改變，外周血中PGE2、β-內(nèi)啡肽及PGF2α的變化的原因，其能夠通過(guò)影響平滑肌細(xì)胞脂肪酸氧化、caspase-3凋亡，導(dǎo)致肌纖維細(xì)胞萎縮，從而促進(jìn)瘤體的縮小[11]。本研究的創(chuàng)新性是：探討了米非司酮聯(lián)合GnRH-a治療子宮腺肌癥合并多發(fā)性子宮肌瘤對(duì)于PGE2及β-內(nèi)啡肽等指標(biāo)的影響。

綜上所述，子宮腺肌癥合并多發(fā)性子宮肌瘤采用米非司酮聯(lián)合GnRH-a治療，能夠顯著改善患者的臨床癥狀，促進(jìn)最大肌瘤直徑的縮小，并能夠改善患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激性指標(biāo)。