鹽酸埃克替尼片聯合化療治療晚期非小細胞肺癌效果研究

侯 婧，朱 勇，趙文菊，楊茂露，范原銘

(重慶市長壽區人民醫院：1.腫瘤科，2.內分泌外科，重慶 401220)

非小細胞肺癌是臨床上常見的肺癌的病理類型，其發病率及死亡率均逐年升高。而大部分的非小細胞肺癌在早期的臨床癥狀并不明顯，多數的非小細胞肺癌患者發現時病情已經發展為晚期，已經失去外科手術機會，因此，化療、分子靶向治療等全身治療手段成為主要治療方法[1]。根據中國臨床腫瘤學會(CSCO)及美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南IA類推薦，多西他賽聯合順鉑的DP方案化療是本病治療的標準方案[2]，DP方案化療在一定程度上能夠抑制腫瘤生長，延緩病情進展，但單純化療的治療有效率、客觀緩解率及生存治療均相對較低[3]。鹽酸埃克替尼、凱美納，又稱為“國產易瑞沙”，是2011年我國首個自主研發的小分子靶向抗腫瘤藥，是表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑[4]，以表EGFR激酶為靶標，是一種高效特異性的EGFR酪氨酸酶抑制劑[5]，可強有力的選擇性抑制EGFR酪氨酸酶抑制劑及其3個突變體。來自中山大學附屬腫瘤醫院的研究人員于2013年發表的鹽酸埃克替尼Ⅲ期ICOGEN研究及上市后Ⅳ期臨床試驗收集的安全性信息結果顯示：埃克替尼耐受性良好，對于EGFR基因敏感突變的晚期非小細胞肺癌患者而言，鹽酸埃克替尼是一種可供選擇的新治療方法[6]。隨機開放Ⅲ期研究是肺癌靶向治療領域的重大研究，該研究入組初治非吸煙或較少吸煙的亞裔晚期肺腺癌患者1 217例，隨機分為靶向治療(吉非替尼)組和常規化療組，結果顯示靶向治療組1年無進展生存期率為24.9%，較常規化療組增加18.2%，且顯著降低26.0%疾病進展的風險[7]。而在EGFR突變陽性的患者中，靶向藥物吉非替尼可降低52%疾病進展風險，證明吉非替尼治療肺癌晚期患者的療效顯著高于常規化療，并且該療效與EGFR突變密切相關[8]。有研究表明，鹽酸埃克替尼片能明顯抑制腫瘤病灶及外周血循環腫瘤細胞、微轉移灶等，增強抗腫瘤療效[9]。本研究深入分析了鹽酸埃克替尼片分子靶向治療聯合全身DP方案化療治療晚期非小細胞肺癌的療效，并且將具體情況報道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 將2018年1月至2020年6月在長壽區人民醫院腫瘤科治療的75例EGFR突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者隨機分為兩組，經基因檢測確認為EGFR基因敏感突變，EGFR突變類型包括：21-L858R和19-DEL，其中21-L858R突變34例、19-DEL突變41例。觀察組共40例，其中男24例、女16例；年齡31～74歲，平均(62.7±10.4)歲；其中吸煙26例，存在腦轉移患2例，21-L858R突變18例，19-DEL突變22例；對照組共35例，其中男20例，女15例；年齡29～73歲，平均(62.3±10.4)歲；其中吸煙19例，腦轉移2例，21-L858R突變16例，19-DEL突變19例；所有患者均經病理活檢證實為非小細胞肺癌，對于不可手術切除的患者，腫瘤直徑在2.1～15.0 cm，平均(6.7±2.8)cm；預計生存周期大于3個月，卡氏評分(KPS評分)>60分；TNM分期中，ⅢB期16例，ⅢC期18例，ⅣA期19例，ⅣB期22例；兩組患者的年齡、性別、腫瘤大小、TNM分期、吸煙情況等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。具有可比性。

1.1.2納入及排除標準 納入標準：(1)經病理學確診為肺腺癌；(2)TNM分期為ⅢB～Ⅳ期；(3)首次進行治療；(4)EFGR提示基因敏感突變：21-L858R和19-DEL。排除標準：(1)屬藥物禁忌患者；(2)合并精神障礙者；(3)EGFR基因突變陰性的患者；(4)既往使用過表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)患者。

1.2方法

1.2.1治療方法 本研究對照組單獨使用DP方案化療，具體為第1天使用多西他賽注射液(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產)，靜脈滴注75 mg/m2、滴注1 h、每3周1次；第1、2、3天使用注射用順鉑(齊魯制藥有限公司)，靜脈滴注80 mg/m2、每3周1次，共化療4個療程。在此基礎上，觀察組使用DP方案化療聯合鹽酸埃克替尼片分子靶向治療(貝達藥業股份有限公司生產)，口服每次125 mg，每天3次，治療時間同對照組。

1.2.2療效評判標準 實體腫瘤療效評價標準(RECIST)1.1版[10]：完全緩解(CR)：可評估病灶完全消失，且無新病灶生成，持續超過4周；部分緩解(PR)：可評估病灶縮小超過30%，且無新病灶生成，持續超過4周；穩定(SD)：不符合PR或PD；進展(PD)：可評估病灶增大超過20%或新發病灶。治療有效率=(CR+PR)/總例數×100%，疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數×100%[11]。

1.2.3觀察指標 (1)測定治療前后腫瘤標志物水平變化，包括CEA、CYFRA21-1；(2)記錄無進展存活期、總存活期，采用生活質量評分(QOL評分)評估患者的生活質量；(3)不良反應發生率包括皮疹、腹瀉及谷丙轉氨酶水平升高等情況,不良反應發生率=(皮疹例數+腹瀉例數+谷丙轉氨酶水平升高例數)/總例數×100 %[12]。

2 結 果

2.1兩組患者近期療效評估比較 兩組治療后，觀察組患者共40例，近期療效評估：CR 3例、PR 27例、SD 6例、PD 4例，治療有效率為75.00%、疾病控制率為90.00%；對照組患者35例，近期療效評估：CR 1例、PR 14例、SD 9例、PD 11例，治療有效率為42.86%、疾病控制率為68.57%；結果表明觀察組患者的治療有效率及疾病控制率均顯著高于對照組，且兩組差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2兩組患者腫瘤標記物評估比較 觀察組治療后CEA、CYFRA21-1水平均明顯低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者腫瘤標記物評估比較

2.3兩組患者遠期療效評估比較 觀察組無進展存活期、總存活期均明顯長于研究對照組，而QOL評分明顯高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者遠期療效評估比較

2.4兩組患者不良反應發生情況比較 觀察組的患者治療后，腹瀉和皮疹發生率均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；其他治療不良反應發生率組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應發生情況比較

3 討 論

眾所周知，晚期非小細胞肺癌的治療已經進入精準治療時代，EGFR是晚期NSCLC明確的療效預測因子，雖然新一代EGFR-TKI不斷出現，但目前以鹽酸埃克替尼為代表的一代EFGR-TKI仍然是很多晚期具有敏感基因突變的非小細胞肺癌患者的一線選擇。

本研究在DP方案化療基礎上聯合鹽酸埃克替尼分子靶向治療，結果發現化療聯合靶向治療能進一步提高療效。鹽酸埃克替尼作為晚期非小細胞肺癌一線治療藥物。有研究表明，與化療聯合使用，療效能提高至87.00%左右，與本研究中觀察組疾病控制(75.00%)接近。本研究通過觀察患者治療有效率、疾病控制率、無進展存活期、總存活期、不良反應發生率及腫瘤標志物客觀分析得出，經治療后觀察組治療有效率為75.00%、疾病控制率為90.00%，明顯高于對照組的42.85%、68.57%(P<0.05)；觀察組治療后CEA、CYFRA21-1水平均明顯低于對照組(P<0.05)；觀察組無進展存活期、總存活期明顯長于對照組，而QOL評分明顯高于對照組(P<0.05)。既往有研究表明，鹽酸埃克替尼最常見不良反應為腹瀉、皮疹等，絕大多數為Ⅰ～Ⅱ級不良反應，主要發生在用藥后1～3周內，且是可逆的，無須特殊處理就能自行消失[12]。本研究中，觀察組不良反應發生率低于對照組(P<0.05)；考慮可能是鹽酸埃克替尼提高患者機體免疫力和化療耐受性。

綜上所述，鹽酸埃克替尼片靶向治療聯合DP方案化療治療局部晚期及轉移性非小細胞肺癌效果顯著，能有效抑制腫瘤，降低腫瘤標志物水平，延長患者的生存時間，提高其生存質量，是晚期EGFR基因敏感突變的非小細胞肺癌患者的優選治療方案。