慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的QTc延長(zhǎng)與住院風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)分析*

宋 薇 張 強(qiáng) 娜合木古麗·阿依達(dá)爾汗 金 洪 富蕾蕾 譚明旗△

【提 要】 目的 探討QT間期延長(zhǎng)對(duì)于慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者病情嚴(yán)重程度影響以及患者再入院預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 回顧分析中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院2018年1月至2019年6月確診AECOPD患者240例，收集性別、年齡等基本資料。將患者分為正常QTc以及QTc延長(zhǎng)兩組，分析兩組患者基本臨床特點(diǎn)、住院時(shí)間以及病死率等。采用多元logistic回歸探討AECOPD患者再入院的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 QTc延長(zhǎng)組的患者年齡較大，體重指數(shù)(body mass index，BMI)較高，低鉀血癥、低血氧患者比例較多。肌鈣蛋白值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。心電圖相關(guān)變量顯示，QTc延長(zhǎng)與心率升高有關(guān)，電導(dǎo)異常明顯增多。QTc延長(zhǎng)的患者中死亡率以及再入院率更高，合并更多的并發(fā)癥。logistic回歸提示，QTc延長(zhǎng)為AECOPD患者再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=3.52；95%CI：1.15～22.84；P=0.015)。結(jié)論 QTc延長(zhǎng)是AECOPD患者潛在心血管疾病的標(biāo)志，QTc延長(zhǎng)的AECOPD患者出院后1年再發(fā)急性加重入院的風(fēng)險(xiǎn)較高。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種嚴(yán)重危害人類健康和生命質(zhì)量的常見病和多發(fā)病。據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究項(xiàng)目估計(jì)，2020年全球約有3.84億COPD患者，每年大約有300萬人死于COPD及其相關(guān)疾病[1]。2018年中國(guó)成人肺部健康研究(China Pulmonary Health Study，CPHS)對(duì)10個(gè)省市50991名人群調(diào)查顯示，20歲及以上成人的慢阻肺患病率為8.6%，40歲以上高達(dá)13.7%；首次明確我國(guó)慢阻肺患者人數(shù)近1億，且年均死亡人數(shù)可達(dá)96萬[2]。AECOPD是慢阻肺自然病程中的重要事件，可導(dǎo)致患者住院率以及死亡率增高。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者出院后4年死亡率為45%，住院死亡率高達(dá)10%[3]。COPD患者常合并多臟器合并癥，許多COPD患者死于慢阻肺合并癥而非AECOPD，其中COPD患者并發(fā)心血管事件發(fā)生率較高，甚至合并心臟猝死[4-5]。既往研究表明，無論是COPD還是AECOPD，常有一個(gè)或兩個(gè)生物標(biāo)記物的升高，與在院以及出院后預(yù)后相關(guān)。除了這些生物標(biāo)記物，心電圖是研究AECOPD心血管相關(guān)疾病的重要工具。有研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者的QTc高于非COPD患者[5]。QT間期(指QRS波群的起點(diǎn)至T波終點(diǎn)的間距)延長(zhǎng)是惡性室性心律失常(如尖端扭轉(zhuǎn)性心動(dòng)過速)和心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)的替代指標(biāo)，且既往研究證明QT間期延長(zhǎng)是一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓的臨床指標(biāo)[6]。本研究旨在探討慢性阻塞性肺病患者中QTc延長(zhǎng)對(duì)住院風(fēng)險(xiǎn)的影響。

資料與方法

1.研究設(shè)計(jì)和對(duì)象

本研究為回顧性分析。研究方案經(jīng)我們醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且每位患者簽署了知情同意書。

本研究對(duì)2018年1月至2019年6月240名在院的AECOPD患者進(jìn)行回顧性分析。記錄人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、肺疾病、合并癥、伴隨藥物治療、血液指標(biāo)、標(biāo)準(zhǔn)的12導(dǎo)聯(lián)靜息ECG(其中QT間期根據(jù)Bazett公式校正，QTc延長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)為男性>450毫秒，女性>470毫秒)和結(jié)局分析[3，7]。電話隨訪再入院信息，再入院定義為患者本次入院日期后1年內(nèi)由于AECOPD出現(xiàn)新的癥狀/體征再次入院，而不考慮非AECOPD原因或AECOPD急性加重再入院的患者[8]。

2.臨床測(cè)量

入院時(shí)檢測(cè)血液學(xué)指標(biāo)，其中低鉀血癥為K+<3.0mmol/L，低鎂血癥為Mg2+<0.5mmol/L。低氧血癥和呼吸性酸中毒通過動(dòng)脈血?dú)夥治龃_定。呼吸困難指數(shù)根據(jù)改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難問卷(modified Medical Research Council dyspnoea scale，mMRC)確定。

3.診斷標(biāo)準(zhǔn)

COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)按照GOLD指南[9]標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。AECOPD定義：呼吸道癥狀急性惡化，導(dǎo)致患者需要新增治療措施。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者符合重度AECOPD診斷；排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的胸腔積液、氣胸，限制性肺病等。合并已知心臟病的患者未從研究中排除。

COPD合并癥指數(shù)：心血管疾病(缺血性心臟病、心臟衰竭、卒中、周圍血管病)、代謝性疾病(糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、代謝綜合征)、肌肉骨骼疾病(貧血、骨質(zhì)疏松癥、肌肉無力、惡病質(zhì))、心理疾病(焦慮、抑郁)、腫瘤。COPD合并癥指數(shù)得分是每個(gè)類別的得分總和，最高5分，如果患者被診斷出患有至少一種屬于該類別的疾病，則得分為1。

符合以下條件的可診斷為心血管疾病：年齡大于等于40歲患有冠心病、外周血管疾病、腦卒中、心肌梗死和糖尿病伴器官疾病中的任意1項(xiàng)；年齡大于等于60歲患有高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病和外周血管疾病中的任意2項(xiàng)。

Charlson合并癥指數(shù)具體如下：心肌梗死、充血性心力衰竭、周圍性血管疾病、腦血管疾病、癡呆、慢性阻塞性肺病、結(jié)締組織疾病、消化性潰瘍疾病、糖尿病(普通型 1分，伴隨其他器官損害 2分)、中度到重度的慢性腎臟疾病、偏癱、白血病、惡性淋巴瘤、實(shí)體瘤(無轉(zhuǎn)移 2分，有轉(zhuǎn)移 6分)、肝臟疾病(輕度 1分，中度到重度 3分)和艾滋病。

4.統(tǒng)計(jì)方法

結(jié) 果

1.患者臨床特點(diǎn)

共納入患者240例，其中QTc延長(zhǎng)組患者74例，QTc正常組患者166例。結(jié)果顯示，QTc延長(zhǎng)組的患者年齡較大，BMI較高，心血管疾病、Charlson和COPD合并癥較高、低鉀血癥、低血氧患者比例較多。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，QTc延長(zhǎng)組肌鈣蛋白值與QTc正常組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。心電圖相關(guān)變量顯示，QTc延長(zhǎng)組心率升高，電導(dǎo)異常增多。兩組患者住院時(shí)間不存在差異，但QTc延長(zhǎng)的患者中死亡率增高(P<0.001)。1年內(nèi)再入院患者數(shù)高于QTc正常組(見表1)。

表1 QTc正常組與延長(zhǎng)組患者基礎(chǔ)資料比較

2.AECOPD患者1年內(nèi)再入院與未再入院的危險(xiǎn)因素分析

1年內(nèi)未再入院患者188例，再入院患者52例，分析提示年齡、性別、BMI、FEV1占預(yù)計(jì)值%、mMRC、目前吸煙、低鉀血癥、低鎂血癥、肌鈣蛋白、呼吸酸中毒、低氧血癥、心率、QTc間期、心電圖傳導(dǎo)、心電圖節(jié)律、COPD 合并癥指數(shù)兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。將以上有差異的變量作為自變量，患者1年內(nèi)是否再入院作為因變量，先對(duì)變量進(jìn)行量化賦值，變量賦值情況見表3。經(jīng)多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，QTc間期延長(zhǎng)是導(dǎo)致重度慢阻肺急性加重患者再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=3.52；%95CI：1.146～22.837；P=0.015)。見表4。

表2 1年內(nèi)再入院與未再入院患者基礎(chǔ)資料比較

續(xù)表

表3 變量及賦值

表4 AECOPD患者再入院的危險(xiǎn)因素分析多因素logistic回歸模型

討 論

心血管疾病是COPD患者常見和重要的合并癥。既往多項(xiàng)研究均證實(shí)AECOPD患者心血管疾病發(fā)病率增高[10]，相關(guān)猝死風(fēng)險(xiǎn)、90天死亡率[11]以及整體死亡率均有升高[12-14]。QTc間期是指將QT間期進(jìn)行校正心率影響后轉(zhuǎn)換的數(shù)值，正常竇性心律時(shí)，QT間期正常范圍為0.36～0.44s。通常情況下認(rèn)為，超過0.44 s即為QTc間期延長(zhǎng)。QT間期與ECG導(dǎo)聯(lián)間存在空間變異性，其延長(zhǎng)經(jīng)常發(fā)生在心室復(fù)極延長(zhǎng)時(shí)，反映了心室舒張功能的異常，能夠體現(xiàn)出交感神經(jīng)功能對(duì)心臟電生理活動(dòng)的作用。由于其異常可提示潛在室性心律失常的發(fā)生，QTc延長(zhǎng)可作為心血管疾病的潛在標(biāo)志[15]。

本研究中患者多為老年人，約30%患者可見QTc延長(zhǎng)，QTc延長(zhǎng)組較正常組年齡大。AECOPD患者的氣道阻塞以及肺過度通氣除了對(duì)心電軸產(chǎn)生直接影響外，還會(huì)間接影響QTc間期[13]。對(duì)比兩組患者，肌鈣蛋白和心電圖電導(dǎo)異常與QTc延長(zhǎng)相關(guān)，可能是因?yàn)榛颊咴贏ECOPD期間出現(xiàn)了不明原因的潛在心血管疾病；或由于右心室壓力增加導(dǎo)致肌鈣蛋白升高以及電導(dǎo)異常[14]。低鉀可引起QTc延長(zhǎng)，本研究也發(fā)現(xiàn)QTc延長(zhǎng)組中低鉀患者較多。QTc延長(zhǎng)組低氧血癥患者較多，慢性缺氧會(huì)引起血管收縮進(jìn)而引起心血管疾病。QTc延長(zhǎng)組患者BMI較高，主要考慮為超重及肥胖引起心血管疾病導(dǎo)致。本研究發(fā)現(xiàn)，QTc延長(zhǎng)患者死亡率以及再入院率較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且QTc延長(zhǎng)患者合并較多的合并癥，提示對(duì)比于QTc正常組，QTc延長(zhǎng)患者病情較嚴(yán)重，且再入院的幾率更高。采用多水平模型分析數(shù)據(jù)[15]，發(fā)現(xiàn)兩組中，性別、吸煙史、FEV1%、mMRC、鎂離子等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究中慢阻肺患者QTc延長(zhǎng)組死亡率高于正常組，符合既往研究COPD中QTc延長(zhǎng)的發(fā)生率隨COPD嚴(yán)重程度而增加，死亡率增高的結(jié)果[5，16]。但Armsrtong等人檢查了無心血管疾病的門診患者，發(fā)現(xiàn)只有在患有嚴(yán)重COPD(FEV1<50%)的患者中，長(zhǎng)QT與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[17]。而本研究發(fā)現(xiàn)QTc延長(zhǎng)與正常患者中FEV1無明顯差異，考慮其有可能與選擇穩(wěn)定期慢阻肺患者的肺功能結(jié)果相關(guān)，也可能與沒有除外合并心血管疾病患者有關(guān)。既往有研究證明，在無心血管疾病的大型多人種人群隊(duì)列研究中，男性肺功能惡化與QTc延長(zhǎng)存在相關(guān)，而女性則沒有，與QTc相關(guān)的心律失常的風(fēng)險(xiǎn)可能存在性別差異。本研究未得出相關(guān)結(jié)論，為了進(jìn)一步明確是否有性別差異，需要大樣本的研究。本研究考慮QTc延長(zhǎng)組與正常組間肺功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，性別間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與本研究采取的慢阻肺患者樣本疾病程度以及未排除心血管疾病相關(guān)[18-19]。既往研究中，對(duì)于低血鉀是否為QT延長(zhǎng)的一個(gè)危險(xiǎn)因素有所爭(zhēng)議，本研究發(fā)現(xiàn)低鉀血癥雖然在長(zhǎng)QTc以及正常組中略有差異，但仍需進(jìn)一步完善大樣本試驗(yàn)以進(jìn)一步明確[20]。在Oliver[3]前瞻性研究中，與無QT延長(zhǎng)的患者相比，以Bazett公式為基礎(chǔ)的QT延長(zhǎng)能識(shí)別出具有高死亡率和較多基礎(chǔ)心臟血管疾病的COPD患者，但使用Fridericia公式重新計(jì)算QTc時(shí)程，AECOPD的患病率僅為11%，這可能預(yù)示著QTc延長(zhǎng)率可能被高估，需要大樣本的臨床隨訪作進(jìn)一步評(píng)估。

研究發(fā)現(xiàn)QT間期異常是門診COPD患者的長(zhǎng)期死亡率預(yù)后的不利因素，本研究亦提示QTc延長(zhǎng)患者再入院風(fēng)險(xiǎn)增高。各級(jí)醫(yī)院包括社區(qū)醫(yī)院等均相對(duì)容易獲得心電圖結(jié)果，操作簡(jiǎn)便，結(jié)果容易判讀，易于臨床更好地評(píng)估病情。因此，建議可對(duì)QTc測(cè)量值進(jìn)行常規(guī)隨訪，作為COPD患者住院期間死亡率的預(yù)后因素。在治療上，對(duì)于AECOPD患者，盡量避免使用會(huì)引起QTc延長(zhǎng)的藥物治療，或用藥時(shí)密切監(jiān)測(cè)QTc，以免因?yàn)镼Tc延長(zhǎng)而加重患者病情[20]。已有心臟病的患者如需服用延長(zhǎng)QT間期藥物，可考慮替代性藥物暫緩使用延長(zhǎng)QT的藥物[17，21]。

綜上，QTc間期延長(zhǎng)的AECOPD患者病情更重，且提示潛在合并心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，與死亡率以及再入院率增加相關(guān)。QTc間期延長(zhǎng)有望成為慢阻肺急性加重患者病情評(píng)估和預(yù)后的重要評(píng)估指標(biāo)。本研究為小樣本研究，為了使研究具有更強(qiáng)的普遍性和說服力，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步做多中心研究[22]。