運動誘導miRNAs調控PI3K/Akt/mTOR通路防治病理性心肌肥大的研究進展

孟 昶 ，朱 磊 ，田雪文 ，王清路

2019年美國心臟協會報道，目前心血管疾病導致的死亡人數超過了所有癌癥和慢性下呼吸道疾病的總和，是危害人類健康的主要因素（Targher et al.，2020）。同年我國國家心血管病中心數據顯示，我國心臟病現患人數為2.9億，死亡率居首位，占居民疾病死亡構成的40%以上，而病理性心肌肥大是一種很常見的心血管疾病，也是年輕人心臟驟停甚至猝死的常見原因（李惠鈺，2019）。心肌肥大主要分為病理性和生理性，病理性心肌肥大通常與心功能障礙相關；生理性心肌肥大（運動誘導）不但不會影響心臟的正常功能，而且會增強心臟功能，保護心臟免受心臟病和心力衰竭的影響，被稱之為“運動員心臟”。目前，關于防治心肌肥大較為成熟的通路有PI3K/Akt/Mtor（Ba et al.，2019）、IGF1-PI3K-Akt（Weeks et al.，2017）、Wnt/β-catenin（Zhang et al.，2016）、AMPK/FoxO/NFATc3（Samanta et al.，2020）以及 CaN/NFAT（Khalilimeybodi et al.，2018）等，其中PI3K/Akt/mTOR是經典信號通路。有研究表明，miRNAs可以調控機體內細胞代謝或細胞自噬（Unal et al.，2020），激活PI3K/Akt/mTOR通路（Ramasamy et al.，2015），達到防治病理性心肌肥大的效果（Wu et al.，2019）。近年研究發現，運動干預對miR-NAs調控PI3K/Akt/mTOR通路具有顯著性影響（Ramasamy et al.，2015），但是具體的機制尚不明確。本研究通過綜述運動、miRNAs、PI3K/Akt/mTOR通路及病理性心肌肥大四者之間的關系，探討運動誘導miRNAs激活PI3K/Akt/mTOR通路的相關機制。

1 miRNAs概述

miRNAs是指長度約為22個核苷酸的內源性非編碼單鏈RNA，通過與mRNA的3′-UTR區域結合，抑制mRNA的翻譯，促進mRNA的降解，其獨特的特點：一個miRNA可以同時調控幾個基因，一個基因也可以同時受幾個miRNAs調控（王世強等，2017）?，F階段研究發現，miR-21（Bai et al.，2015）、miR-144（Wen et al.，2020）和 miR-145（Zhu et al.，2018）等miRNAs可以通過激活PI3K/Akt/mTOR信號通路來防治病理性心肌肥大。

2 PI3K/Akt/mTOR通路

PI3K/Akt/mTOR通路是有關心肌肥大的經典信號通路（Cui et al.，2016），主要由PI3K、Akt和mTOR的3個作用分子組成，在正常細胞的增殖與凋亡中都發揮重要作用（Very et al.，2018）。PI3Ks是一組脂質激酶，在信號傳導、細胞代謝和生存中起著關鍵性的作用，PI3K根據其結構特點和底物特異性可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3種類型（Li et al.，2017b）。目前研究最廣泛的是能被細胞表面受體激活的Ⅰ型PI3K。Ⅰ型又分為ⅠA和ⅠB兩個亞型，ⅠA是催化亞基p110和調節亞基p85組成的異二聚體，PI3K Ⅰ A亞型由酪氨酸激酶受體、G蛋白偶聯受體或其他炎癥基因（如RAS）激活（Zhang et al.，2014）。活化后的PI3K可使細胞膜上的PIP2磷酸化為PIP3，PIP3去磷酸化為PIP2，該過程受抑制基因PTEN的負性調節，PIP3為信號蛋白磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（phosphoinositide dependent kinase-1，PDK1）和絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt提供錨定位點，一旦蛋白的THr308位點和Ser473位點分別被PDK1和PDK2磷酸化，則Akt被完全激活（Reddy et al.，2020）。激活后的Akt可啟動信號通路下游的級聯反應，如促進細胞生長、增殖、存活、遷移，以及細胞增殖等（Zhang et al.，2020a）。Akt可激活mTOR，導致新陳代謝改變、基因轉錄和翻譯改變。mTOR是一種大的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷脂酰肌醇激酶相關激酶家族，在進化中高度保守，但mTOR本身不具有酯激酶活性，而具有Ser/Thr蛋白激酶活性，能磷酸化蛋白底物的Ser/Thr殘基，存在mTORC1和mTORC2兩 種 不 同 的 復 合 體（Ortega et al.，2018）。mTORC1是Akt下游的靶點之一，Akt通過磷酸化脯氨酸富集區Akt基質1和結節性硬化癥復合物2（tuberous scle-rosis complex 2，TSC2）激活mTORC1通過調控S6激酶調節蛋白質的合成，mTORC2則參與Akt Ser473位點的磷酸化過程（Wei et al.，2017）（圖1）。

圖1 PI3K/Akt/mTOR信號通路Figure 1.PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway

3 miRNAs調控PI3K/Akt/mTOR通路

miRNAs在調節心肌肥大過程中具有調節細胞凋亡的關鍵作用，特別是在調節心肌肥大細胞增殖和細胞死亡中效果顯著。研究發現，miR-320（Wen et al.，2018）、miR-206（Chen et al.，2016）、miR-139（Zhang et al.，2020b）、miR-124（Zhu et al.，2019）、miR-21（Huang et al.，2017）、miR-144（Wen et al.，2020）、miR-145（Liu et al.，2017b）、miR-181b-5p（Chang et al.，2018）、miR-214（Liu et al.，2017a）、miR-93（Li et al.，2017a）以及 miR-496（Ji et al.，2020）與PI3K/Akt/mTOR通路顯著相關。

有研究表明，miRNAs可以通過激活PI3K/Akt/mTOR通路來防治心血管疾?。≧amasamy et al.，2015；Samidurai et al.，2018；Zhang et al.，2017）。Yang等（2018）在心肌缺血再灌注損傷模型中，發現患有心肌缺血的H9C2細胞可以抑制miR-320的表達，并通過維持存活蛋白的表達來模擬胰島素的心臟保護作用，從而激活PI3K/Akt/mTOR途徑來對抗心肌缺血再灌注損傷。Kong等（2019）在缺氧條件下培養H9c2心肌細胞，建立心肌缺血再灌注損傷大鼠模型，探索核糖核酸內切酶失調對缺氧誘導的H9c2細胞損傷的影響。結果表明，核糖核酸內切酶的過表達加劇了缺氧誘導的H9c2細胞損傷，miR-206受到核糖核酸內切酶的負調控，而核糖核酸內切酶的過表達則通過miR-206的下調加重了缺氧損傷，研究還發現，ATG3是miR-206的靶基因，miR-206對缺氧損傷的作用是通過靶向ATG3來實現的。此外，在缺氧處理的H9c2細胞中，抑制核糖核酸內切酶的表達激活了PI3K/Akt/mTOR通路，而miR-206的過表達會逆轉這一過程導致激活PI3K/Akt/mTOR通路失敗，說明抑制核糖核酸內切酶可改善心肌功能，并抑制心肌缺血再灌注損傷后的細胞凋亡，即核糖核酸內切酶上調可能會加重心肌缺血再灌注損傷，也許是由于下調miR-206導致ATG3過表達實現的，PI3K/Akt/mTOR途徑的激活可能是介導核糖核酸內切酶/miR-206/ATG3對心肌缺血再灌注損傷心臟保護的關鍵機制。Yu-an等（2020）研究了長鏈非編碼RNA H19保護H9c2心肌細胞抵抗缺氧誘導的損傷，發現低氧的誘導使細胞活力降低，細胞發生遷移和侵襲，細胞凋亡增加以及H19的上調。敲除H19會增加低氧誘導的H9c2細胞損傷，并發現是通過上調miR-139加劇了缺氧引起的損傷。Sox8被確定為miR-139的靶基因，其表達受miR-139的負調控，上調Sox8的表達可能會激活PI3K/Akt/mTOR通路減少缺氧誘導的細胞損傷，說明增加長鏈非編碼RNAH19的表達量會使miR-139的表達減少，導致Sox8的表達上升從而激活PI3K/Akt/mTOR通路減少缺氧誘導的細胞損傷。Ma等（2013）將Wistar雌性大鼠分為對照組和游泳鍛煉組，游泳鍛煉組的大鼠要每天完成1 h身體超負荷5%的游泳運動，每周5次，共8周，干預后發現與對照組相比，游泳鍛煉組的心臟磷酸ser473-AKT和磷酸Ser2448-mTOR分別增加了46%和38%。游泳鍛煉組miR-124降低了38%。在游泳鍛煉組中，PIK3a（由miR-124靶向）的基因表達增加了213%，表明miR-124的減少可上調PIK3a基因從而誘導了PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活。以上研究表明，抑制miR-320、miR-206、miR-139以及miR-124的表達可以激活PI3K/Akt/mTOR通路。

Ma等（2013）通過運動組與對照組相比發現，miR-21、miR-144和miR-145分別上調了152%、128%和101%。在運動組中PTEN蛋白（由miR-21和144靶向）和TSC2（被miR-145靶向）蛋白分別降低了51%和55%。說明miR-21和miR-144的表達增加會抑制PTEN水平，而miR-145的增加則可能抑制TSC2表達，從而誘導了PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活。Chang等（2018）研究了miR-181b-5p在饑餓誘導心肌細胞自噬中的作用，發現下調miR-181b-5p可以促進心肌細胞自噬，另外miR-181b-5p還可以負調節Beclin-1和Hspa5基因的表達，而上調miR-181b-5p會通過Hspa5基因抑制自噬并促進細胞凋亡，螢光素酶報告基因測定的結果還證實Hspa5是miR-181b-5p的靶基因，上調miR-181b-5p可以直接抑制Hspa5通過PI3K/Akt/mTOR通路促進饑餓誘導的心肌細胞自噬和細胞凋亡。Chong等（2019）通過抑制miR-214觀察缺氧條件下細胞的凋亡和自噬，發現東凌草素也是通過調節H9c2細胞中的相關蛋白來顯著減輕缺氧誘導的細胞凋亡和自噬。在缺氧和東凌草素共同控制的細胞中發現了miR-214表達的上調，同時發現，miR-214的抑制作用消除了東凌草素在缺氧引起的細胞凋亡和自噬中的調節功能。此外，還發現PTEN是miR-214的靶基因，觀察到東凌草素在低氧處理的H9c2細胞中通過miR-214升高激活PI3K/Akt/mTOR通路，說明東凌草素通過增強H9c2細胞中的miR-214表達，激活PI3K/Akt/mTOR通路來緩解缺氧引起的心肌細胞凋亡。Li等（2018）在血管緊張素II處理的心肌細胞中，發現心肌梗死相關轉錄物上調，miR-93下調。心肌梗死相關轉錄物充當心肌細胞中miR-93的分子篩，TLR4被確定為miR-93的靶基因，并且心肌梗死相關轉錄物通過使miR-93變分子篩促進了TLR4表達，TLR4的強制表達部分逆轉了miR-93過表達對血管緊張素II誘導的心肌肥大的保護作用。此外，在血管緊張素II誘導的心肌肥大中，使心肌梗死相關轉錄物表達下降，會導致miR-93過表達，從而通過TLR4使PI3K/Akt/mTOR通路失活，說明抑制心肌梗死相關轉錄物可上調miR-93，導致TLR4基因被下調，從而抑制血管緊張素II誘導的心肌肥大。Jin等（2020）用過低氧復氧模型分析由急性心肌缺血引發的心肌梗塞，發現低氧復氧模型治療H9c2細胞和心肌細胞凋亡顯著減少都與miR-496的上調有關，雙熒光素酶報告系統證實miR-496是鉤微管束縛蛋白3的抑制因子，過表達的鉤微管束縛蛋白3可刺激低氧復氧狀態下處理細胞的凋亡從而降低細胞增殖，miR-496的上調可以激活PI3K/Akt/mTOR信號通路，在鉤微管束縛蛋白3的幫助下，miR-496上調可保護細胞免受低氧復氧誘導的凋亡并刺激細胞增殖，miR-496靶向鉤微管束縛蛋白3，激活PI3K/Akt/mTOR信號通路具有抗凋亡和增殖作用。以上研究表明，促進miR-21、miR-144、miR-145、miR-181b-5p、miR-214、miR-93 以 及miR-496的表達可以激活PI3K/Akt/mTOR通路。

通過以上研究發現，miRNAs可以激活PI3K/Akt/mTOR通路。抑制miR-320、miR-206、miR-139以及miR-124的表達可以促進或維持其靶基因的表達，從而抑制細胞損傷或細胞凋亡達到激活PI3K/Akt/mTOR通路的效果；促 進 miR-21、miR-144、miR-145、miR-181b-5p、miR-214、miR-93以及miR-496的表達可以促進或抑制其靶基因的表達，從而促進線粒體自噬或細胞增殖以及抑制細胞凋亡，從而達到激活PI3K/Akt/mTOR通路的效果（圖2）。這些miRNAs和PI3K/Akt/mTOR通路很有可能成為病理性心肌肥大與心血管疾病的潛在治療靶點，對心血管疾病的防治具有不可忽視的作用。

圖2 miRNAs對PI3K/Akt/mTOR通路的調控Figure 2. Regulation of PI3K/Akt/mTOR Pathway by miRNAs

4 運動誘導miRNAs

運動可通過減少脂肪細胞數量來降低體質量，增加胰島素敏感性以及葡萄糖攝取，肌肉力量和耐力，抗氧化劑水平和HDL，降低LDL和TG、TC（孟昶 等，2019；朱磊等，2019）。從心血管角度看，運動訓練可以降低舒張壓和收縮壓，增加左心室射血分數，改善血管功能，增加心肌質量，這被稱為運動訓練引起的心肌肥大（Fernandes et al.，2015；Weeks et al.，2017）。有氧運動可誘發有益的生理性左室重塑，目前，心臟研究已鑒定出與有氧運動相關的抗心肌肥大型 miRNAs，如 miR-1（Unal et al.，2020）、miR-133（Diniz et al.，2015）、miR-26（Zhang et al.，2013）、miR-9（Wang et al.，2010）、miR-98（Yang et al.，2011）、miR-29（Shieh et al.，2011）、miR-378（Yuan et al.，2018）和miR-145（Li et al.，2013）等，促心肌肥大型 miRNAs，如miR-143（Sun et al.，2019）、miR-103（Qi et al.，2019）、miR-130a、miR-146a（Chavali et al.，2014）、miR-21（Tomaniak et al.，2018）、miR-210（Hirt et al.，2015）、miR-221（Kakimoto et al.，2018）、miR-222（Hirt et al.，2015）、miR-27a/b（Her-nandez-Torres et al.，2014）、miR-199a/b（Li et al.，2016）、miR-208（Soci et al.，2016）、miR-195（You et al.，2014）、miR-499（Shieh et al.，2011）、miR-34a/b/c（Ooi et al.，2017）、miR-497（Qi et al.，2020）、miR-23a（Hernandez-Tor-res et al.，2014）和 miR-15a/b（Zhang et al.，2016）等。有研究表明，游泳運動可以調控miR-143、miR-144、miR-145、miR-208a和miR-222增加心肌細胞的生長和存活率，還可以調控 miR-1、miR-26、miR-27a、miR-133、miR-143、miR-150和miR-222影響心臟重構和血管生成等（Chavali et al.，201；Fernades et al.，2015；Hirt et al.，2015）。綜上所述，miRNAs在心臟保護作用方面具有潛在作用，也足以證明運動可以誘導miRNAs的表達從而影響心血管疾病的發生發展。

5 運動調控PI3K/Akt/mTOR通路

PI3K/Akt/mTOR通路可以調節細胞生長、代謝、存活和血管生成，而運動可以調控此通路。Yin等（2020）研究表明，將48只7周齡的SD大鼠進行了3周中等強度有氧運動，可以選擇性地提高IGF-1、IGF-1R和mTOR的水平以及PI3K和Akt的活性。Bao等（2020）調查了有氧耐力運動對老年小鼠腎臟血管硬化的保護作用及PI3K/Akt/mTOR通路的作用，發現有氧耐力運動能保持老年小鼠的腎臟形態和腎功能，腎小球基底膜厚度明顯增加，足細胞足突消失，有氧耐力運動還顯著改善了整個病變范圍。在老年對照組中，血管內皮生長因子和JG12的蛋白表達較低；有氧耐力運動組中，血管內皮生長因子、JG12和Bcl-2蛋白表達顯著增加，Bax、Caspase 3、IL-6和衰老細胞的表達降低，從而導致PI3K及其下游信號分子Akt和mTOR的上調，這一研究結果與Yin等（2020）一致。Kang等（2015）將實驗動物分為非轉基因對照組和轉基因運動組（跑臺訓練12周，每周5次，每次1 h），干預后進行水下迷宮認知功能檢測，發現轉基因運動組Beclin-1蛋白表達增加，p62蛋白表達降低，PI3K/Akt/mTOR通路通過增加磷酸化得到改善（其活性受到GSK-3β磷酸化的抑制），這一研究結果同樣證實了運動對PI3K/Akt/mTOR通路的調控作用。Ma等（2013）將雌性Wistar大鼠進行游泳訓練，訓練8周，每周5次，每次1 h，發現游泳運動增加了PIK3a和磷酸化Thr1462-TSC2蛋白表達，同時降低了PTEN和TSC2蛋白表達，從而誘導了PI3K/Akt/mTOR通路的激活，再一次證明了運動對PI3K/Akt/mTOR通路的調控作用。上述研究表明，運動可以通過改變靶向基因的表達激活PI3K/Akt/mTOR通路。

6 運動對病理性心肌肥大的防治作用

心臟由心肌細胞、非肌細胞（如成纖維細胞、內皮細胞、肥大細胞、血管平滑肌細胞）和周圍的細胞外基質組成（Olah et al.，2019）。心室心肌細胞僅占心臟細胞總數的1/3，但占心臟質量的70%～80%，生理和病理刺激都會導致心臟體積的增大，這主要是由于心肌細胞體積的增大，病理性心肌肥大通常與心肌細胞丟失和纖維化替代、血管生成不足、心功能障礙、心力衰竭以及猝死相關；與之相反，生理性心肌肥大與正常的心臟結構、維持或增強的心臟功能相關，可以保護心臟免受心臟病和心力衰竭的影響。運動防治病理性心肌肥大是一種重要的非藥物性方法，可以延長心肌細胞的壽命，增加心室搏動量和心輸出量，從而改善有氧能力（Olah et al.，2019；Rahimi et al.，2018）。Luckey等（2017）對雌性病理性心肌肥大小鼠模型進行運動研究，發現運動誘導的心肌肥大（生理性肥大）與心臟功能正常或增強有關，沒有明顯的纖維化和細胞凋亡，還能同時誘導脂肪酸和葡萄糖氧化，刺激生長激素的釋放，該過程會激活心臟中許多細胞受體和細胞內信號傳導途徑（如PI3K/Akt/mTOR信號傳導途徑）。Soares等（2019）將雄性小鼠分為對照組、不超負荷運動組（每天游泳2次）和超負荷運動組（每天游泳3次），共訓練6周，雖然發現兩個運動組都出現了心肌肥大狀況，但未觀察到纖維化，并提高了氧化能力，這一研究結果與Luckey等（2017）一致。Baghaiee等（2018）將20只wistar大鼠進行8周有氧運動后發現，8周的訓練使小鼠血漿Klotho蛋白（抗衰老）水平顯著升高，左心室內徑顯著增大，左心室壁厚和纖維化程度顯著下降，表明適度的有氧訓練可以通過恢復Klotho的水平，減輕氧化應激和減緩心肌衰老，緩解病理性心肌肥大，同樣對運動可以防治心肌肥大提供了理論依據。Qi等（2020）對運動防治心肌肥大的機制進行了更深入的研究，發現運動誘發的生理性心肌肥大心臟中自噬活性顯著增強，IGF-1可以刺激H9C2心肌細胞變肥大，miR-26b-5p、miR-204-5p和miR-497-3p過表達可以通過抑制自噬而顯著減弱IGF-1誘導的H9C2細胞肥大，miR-26b-5p、miR-204-5p和miR-497-3p分別通過靶向ULK1、LC3B和Beclin 1減弱了H9C2細胞的自噬，表明運動可以通過調節miR-26b-5p、miR-204-5p和miR-497-3p減弱H9C2心肌細胞的自噬，從而誘導生理性心肌肥大。綜上所述，適度的運動可以導致生理性心肌肥大，不會導致心臟功能的下降，還會提高氧化能力防止纖維化，最重要的是可以防治病理性心肌肥大。

7 運動誘導miRNAs調控PI3K/Akt/mTOR通路防治病理性心肌肥大

目前，國外已有關于運動誘導miRNAs調控PI3K/Akt/mTOR通路防治心血管疾病的相關研究，但是采用的手段和方法還較為單一，因此得出一個肯定的結論似乎還具有一定的困難。有研究發現，運動促進心臟健康、產生心肌保護效應與運動促進細胞增殖、抑制心肌細胞凋亡有關（Ramos et al.，2018），而PI3K/Akt/mTOR通路一般會出現激活或者抑制的變化趨勢，PTEN和TSC2是PI3K/Akt/mTOR通路中的兩個重要調節劑（Maehama et al.，1998），其調節機制與miRNAs的參與有關（Cheng et al.，2007）。

PTEN是PI3K/Akt/mTOR通路的主要負調節劑，它在許多細胞功能中發揮重要作用，如細胞遷移（Leslie et al.，2007），血小板生長因子誘導的膜皺褶（Leslie et al.，2000），胰島素敏感性（Lackey et al.，2007），以及致癌作用等，據報道橫紋肌特異的PTEN缺失，小鼠的心臟質量會增加約50%。TSC2類似于PTEN，它還是mTOR的抑制劑，是PI3K/Akt/mTOR信號轉導的另一個負調節劑，Akt激酶使TSC2磷酸化會促進其與TSC1的解離，從而激活mTOR，導致蛋白質合成增加以及細胞大小增大（Inoki et al.，2002）。有研究顯示，PTEN受miR-21和miR-144的調節，TSC2受miR-145的調節，Ma等（2013）研究表明，游泳鍛煉組與對照組相比心臟中Akt和mTOR的表達顯著增加，miR-21、miR-144和 miR-145均顯著增加 ，PTEN 和TSC2的蛋白表達水平顯著降低，但是PI3K/Akt/mTOR通路被激活，這表明8周的游泳運動有助于PI3K/Akt/mTOR通路的激活。另一項研究同樣發現，與對照組相比，游泳鍛煉組的生理性心肌肥大中PTEN蛋白水平降低，PTEN在調節大鼠心肌肥大中發揮了顯著作用。因此，PTEN可能參與了游泳運動誘導的生理性心肌肥大。目前，在運動引起的心肌肥大中鮮見針對miRNAs調節PI3K/Akt/mTOR通路的研究，而miRNAs其特點是靶向多個基因，但靶向的基因受特定miRNAs的控制，有些miRNAs的表達減少表明靶基因的改善，miR-144似乎是這種情況。Palabiyik等（2019）將8只成年雄性SD大鼠進行每天1 h，每周5天，共4周的游泳運動干預，發現游泳鍛煉組與對照組相比，PI3K、Akt、mTOR基因和蛋白質的表達以及miR-144的表達顯著增加，而PTEN的基因和蛋白質的表達水平顯著降低，說明游泳運動似乎會影響miR-144以及PI3K/Akt/mTOR通路。Liu等（2017b）進一步驗證了此實驗，發現游泳鍛煉組和對照組相比，靶基因PTEN和TSC2的表達水平較低，而miR-144和miR-145表達增加，這一事實證明miR-144和miR-145的表達增加會抑制靶基因PTEN和TSC2的表達。Subbiah等（2015）對SD大鼠進行連續8周的游泳訓練建造生理性心肌肥大模型，隨后分離總RNA，并進行小RNA測序，對小RNA讀數的分析揭示了生理性肥大過程中大量miRNA的差異表達，通過qPCR驗證了顯著差異表達的miRNA表達譜，再通過miRanda、miRdB和TargetScan在計算機模擬中預測靶基因，最后再用 qPCR 分析揭示了 miR-19b、miR-30、miR-133b、miR-208b、miR-22、miR-99b、miR-100、miR-181a和miR-191a的靶向基因，如miR-19b在生理性心肌肥大過程中顯著上調，靶向基因是PTEN、MuRF、Bcl2、Atrogin-1和αCryB，通過靶向Atrogin-1和MuRF-1來積極調節心肌肥大，靶向Bcl2來增加細胞存活率并負面調節細胞凋亡；miR-30在生理性心肌肥大過程中顯著上調，靶基因是CaMKIIδ、Eg-fr1和Bcl2，在病理性心肌肥大過程中被血管緊張素II誘導顯著下調，激活鈣信號傳導細胞凋亡和自噬，進而通過過度自噬誘導病理性心肌肥大；miR-133b在生理性心肌肥大過程中顯著上調，靶基因是CyclinD、Nelf-A、RhoA和Ccd42；miR-208b在生理性心肌肥大過程中顯著上調，靶基因是THRAP1和Myostatin，可改善病理性心肌肥大引起的心力衰竭；miR-22在生理性心肌肥大過程中表達下調，靶基因是CDK6、Sir1和Sp1，miR-22可以誘導心肌肥大，是心肌肥大和重塑的關鍵調節劑，對調節細胞增殖、細胞分化和病理性心肌肥大起到關鍵作用；miR-99b和miR-100在生理性心肌肥大過程中被高度下調，其靶基因IGF1R、Akt和mTOR表達上調；miR-181a在生理性心肌肥大過程中表達下調，通過干擾NF-κB功能和細胞增殖來保護系統免受炎癥損傷；miR-191a在生理性心肌肥大過程中表達下調，其靶基因mRNA-p53表達上調。上述差異表達miRNAs及其靶基因主要通過PI3K/Akt/mTOR和MAPK信號通路調控心肌細胞凋亡和死亡的結論。以上研究表明，運動可以影響miRNAs的表達，從而調節其特定的靶基因激活PI3K/Akt/mTOR通路，并在運動介導的生理性心肌肥大中起到關鍵作用，而運動誘導的生理性心肌肥大可以增強心臟功能，保護心臟免受心臟病和心力衰竭的影響，具有緩解病理性心肌肥大的效果，證明運動誘導miRNAs調控PI3K/Akt/mTOR通路防治病理性心肌肥大似乎是可行的。

綜上所述，運動可以誘導miR-21、miR-144、miR-145、miR-19b、miR-30、miR-133b和 miR-208b表達上調，miR-22、miR-99b、miR-100、miR-181a和 miR-191a表達下調激活PI3K/Akt/mTOR通路防治病理性心肌肥大。目前多數參與運動防治病理性心肌肥大的miRNAs只停留在知道參與的層面上，具體的調控機制尚不明確，還需進一步探究PI3K/Akt/mTOR通路中涉及的miRNAs和靶基因與運動之間的關系?，F階段關于miR-21、miR-144和miR-145的研究較為完善，其靶基因PTEN和TSC2是PI3K/Akt/mTOR通路的主要負調節劑，PTEN受miR-21和miR-144的調節，TSC2受miR-145的調節，運動又可以提高miR-21、miR-144和miR-145的表達，因此得出：運動可以誘導miR-21、miR-144和miR-145表達的增加，使其靶基因PTEN和TSC2表達降低從而激活PI3K/Akt/mTOR通路防治病理性心肌肥大（圖3）。

圖3 運動誘導miRNAs激活PI3K/Akt/mTOR通路防治病理性心肌肥大機制Figure 3.Exercise-induced miRNAs Activate PI3K/Akt/mTOR Pathway to Prevent Pathological Myocardial Hypertrophy

8 結論與展望

近年，人們對運動的觀念發生了轉變，除了醫藥因素外，運動因素在心血管疾病防治中的作用逐漸強化。研究發現，運動可以誘導miR-21、miR-144和miR-145表達上調，使其靶基因PTEN和TSC2表達降低，激活PI3K/Akt/mTOR通路防治病理性心肌肥大。目前關于運動誘導miRNAs調控PI3K/Akt/mTOR通路對心血管疾病的防治主要聚焦于對心肌肥大影響的研究，但是具體的機制尚不完善，還需進一步探究PI3K/Akt/mTOR通路中涉及的其他miRNAs和靶基因與運動之間的關系。