基于經食管超聲心動圖的卵圓孔未閉形態與隱源性卒中的關系研究

岳慶雄，劉佳，周瑜，余雪慧，沙雨佳，王濤，李世軍

卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）與隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS）、偏頭痛等多種疾病相關[1]。研究表明，PFO可能是CS的最重要危險因素，經導管PFO封堵術可有效降低CS的復發率[2-4]。CS患者中約有1/3的PFO為偶然發現[5]，PFO特定形態特征，如通道長度、寬度或分流程度是否與CS發生有關，目前仍未明確[6-7]。經食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）檢查被認為是診斷PFO的“金標準”，可清晰觀察PFO的特定形態。因此，本研究應用TEE檢查PFO形態，并探討PFO形態與CS發生的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015年3月-2020年1月大連醫科大學附屬大連市中心醫院心內科行PFO封堵治療的CS患者和（或）偏頭痛患者的病歷資料。所有患者均行TCD發泡實驗（contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD）、TEE、頭顱CT或MRI檢查。根據頭顱CT或MRI有無陽性表現分為CS組和偏頭痛組。CS組患者均在頭顱CT或MRI有明確的陽性表現，并經臨床檢查排除大動脈粥樣硬化、心源性血栓、小血管病變、動脈夾層等可能引起卒中的原因。偏頭痛組患者均有頑固性或慢性偏頭痛，符合國際頭痛指南中偏頭痛的診斷標準[8]，并且頭顱CT或MRI無陽性表現。根據《卵圓孔未閉處理策略中國專家建議》[9]，CS患者和偏頭痛患者同時合并PFO伴有中或大量右向左分流，具有PFO封堵適應證，進行封堵治療。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 通過電子病歷系統收集患者性別、年齡等人口學信息，以及血壓、TC、TG、LDL-C、血糖、左室射血分數等指標數據。高脂血癥參照《中國成人血脂異常防治指南》的診斷標準：①TC＞5.72 mmol/L；②TG＞1.70 mmol/L；③HDL-C＜0.91 mmol/L；④LDL-C＞3.64 mmol/L，具備以上任何一項即可診斷高脂血癥[10]。高血壓參照《中國高血壓防治指南2010》的診斷標準：未服用降壓藥的情況下，收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mm Hg[11]。糖尿病參照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》的診斷標準：任意血糖≥11.1 mmol/L且伴有糖尿病癥狀，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L[12]。

1.2.2 檢查與方法 所有患者均于術前行TEE檢查，應用飛利浦EPIQ 7C超聲診斷儀，經食管探頭X7-2t，頻率為2～7 MHz。TEE檢查方法：患者右側臥位，咽部行利多卡因膠漿局部麻醉，食管探頭置于食管中下段距門齒30～40 cm，于食管中下段90°～110°雙房切面及雙房上下腔靜脈切面清晰顯示房間隔，靜息狀態下采集各切面動態圖像于儀器中，囑患者深吸氣后憋氣，用力做呼氣動作，在Valsalva狀態下采集各切面動態圖像于儀器中。回放測量靜息狀態下PFO最大寬度（圖1A）、通道最大長度，觀察有無合并房間隔膨出瘤、永存下腔靜脈瓣；回放測量Valsalva狀態下PFO最大寬度（圖1B）。房間隔膨出瘤定義為偏向左心房側或右心房側>10 mm或左右擺動度>15 mm[13]（圖1C），永存下腔靜脈瓣為突向右心房內長度>10 mm的殘存下腔靜脈瓣膜[14]（圖1D）。

圖1 經食管超聲心動圖檢查結果

c-TCD方法：患者仰臥位，TCD監測設備采用單通道或雙通道單深度，主要監測一側或雙側大腦中動脈，深度設置在50～60 mm，9 mL生理鹽水+1 mL空氣制備震蕩生理鹽水，彈丸式經肘部靜脈注射。注射后5 s行Valsalva動作，監測微氣泡信號。c-TCD微泡數量分級雙側標準：0級，沒有微栓子信號，無右向左分流；Ⅰ級，1～20個微泡信號（單側為1～10個），少量右向左分流；Ⅱ級，≥20個微泡信號（單側為≥10個）、非簾狀，中量右向左分流；Ⅲ級，栓子信號呈簾狀或淋浴型，大量右向左分流[15]。

TEE測量重復性檢驗：采用隨機數字表法，隨機抽取20例患者TEE檢查動態圖像資料，由同一超聲醫師先后兩次測量Valsalva狀態下PFO最大寬度，由另一名高年資醫師重復進行測量，比較觀察者間及觀察者自身測量的一致性。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行統計學分析。計量資料采用Shapiro-Wilk檢驗行正態性檢驗，滿足正態分布的以表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以例數（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。以CS發生與否為因變量，將具有統計學意義的Valsalva狀態PFO寬度、PFO合并房間隔膨出瘤、PFO合并永存下腔靜脈瓣以及根據臨床經驗將c-TCD大量右向左分流作為自變量，進行單因素logistic回歸分析，將單因素logistic回歸分析中P≤0.1的指標作為自變量納入多因素logistic回歸分析，結局變量表示為OR（95%CI），并建立ROC曲線。觀察者間和觀察者自身一致性采用Pearson相關分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較 共納入95例患者，其中CS組52例（54.7%），偏頭痛組43例（45.3%）。CS組中有8例有偏頭痛病史。CS組男性患者比例高于偏頭痛組，平均年齡大于偏頭痛組，差異均有統計學意義；兩組高血壓患者比例、高脂血癥患者比例、糖尿病患者比例及左室射血分數差異無統計學意義（表1）。

表1 隱源性卒中組與偏頭痛組患者基線資料比較

2.2 兩組患者PFO解剖形態比較 CS組靜息狀態PFO寬度、PFO通道長度與偏頭痛組比較，差異無統計學意義；CS組靜息狀態PFO合并房間隔膨出瘤患者比例、永存下腔靜脈瓣患者比例高于偏頭痛組，差異均有統計學意義；CS組Valsalva狀態PFO寬度大于偏頭痛組，差異有統計學意義；兩組c-TCD大量右向左分流患者比例差異無統計學意義（表2）。

表2 隱源性卒中組與偏頭痛組患者卵圓孔未閉形態比較

2.3 PFO形態對CS發生影響的logistic回歸分析 結果顯示，Valsalva狀態PFO寬度（OR2.261，95%CI1.191～4.291，P=0.013）是CS發生的獨立預測因子（表3）。采用Valsalva狀態PFO寬度預測CS發生與否，繪制ROC曲線，AUC為0.665，約登指數為0.254，最佳截斷值為1.9，靈敏度為67.3%，特異度為58.1%（圖2）。2.4 重復性檢驗 TEE檢查測量Valsalva狀態PFO寬度，觀察者間（r=0.98，P<0.001）和觀察者自身（r=0.97，P<0.001）重復均具有很好的一致性。

圖2 Valsalva狀態卵圓孔未閉寬度識別隱源性卒中的ROC曲線

表3 卵圓孔未閉形態對隱源性卒中發生影響的logistic回歸分析

3 討論

PFO是房間隔原發隔與繼發隔間未融合的裂隙樣通道，超過2歲的正常人群中發生率為20%～25%，在CS人群中發生率為40%～50%[16]。CS與PFO具有高度相關性[2-4]，PFO的解剖結構可能是發生反常栓塞并引起CS的重要原因。

TEE檢查由于探頭置于食管內，無胸骨及肺氣遮擋，可以直接觀察到房間隔原發隔與繼發隔對合狀態，因此被認為是診斷PFO的“金標準”。在靜息狀態下左心房壓力高于右心房、原發隔偏向右心房側，在Valsalva動作下，右心房壓力高于左心房、原發隔偏向左心房側，TEE檢查可實時觀察到房間隔原發隔向左心房側偏移。右心房壓力高于左心房時，靜脈系統中的潛在致病栓子更容易通過大的PFO進入左心系統，引起反常栓塞。因此，Valsalva動作下測量的寬度真實反映了PFO的最大開放寬度。以往研究認為，PFO寬度≥2 mm與右向左分流量相關[17]，較大的致病栓子更易通過大PFO引起CS。本研究結果顯示：CS患者Valsalva狀態PFO寬度大于偏頭痛組，并且是CS發生的獨立預測因子。因此，TEE檢查Valsalva動作下PFO最大開放寬度是評估PFO患者CS發生風險的重要因素。

房間隔膨出瘤是指較薄的房間隔組織向左心房側或右心房側膨出超過10 mm，或者隨心搏擺動超過15 mm，膨出的房間隔組織隨心房壓力左右擺動，靜息狀態即可使PFO寬度加大，也更易造成PFO局部右向左分流。永存下腔靜脈瓣是胚胎期間的殘留瓣膜組織，胎兒期下腔靜脈瓣引導血流經卵圓孔進入左心房。出生后，永存下腔靜脈瓣仍具有引導血流的作用，靜脈系統中的潛在致病栓子在永存下腔靜脈瓣引導下，更易流向PFO進入左心系統。在本研究中，CS患者PFO合并房間隔膨出瘤與永存下腔靜脈瓣的比例均高于偏頭痛組。原發隔與繼發隔間對合長度為PFO通道長度，有研究認為較短的對合長度與大量右向左分流相關[18]，也有研究認為較長的通道可造成PFO左心房內局部血流的湍流，容易形成局部血栓而致卒中[19]。本研究未發現PFO通道長度與CS有關，PFO通道長度與CS的關系有待進一步研究。

大量右向左分流的存在是PFO患者卒中的高危因素[20]。c-TCD通過在靜息狀態及Valsalva動作后注射激活生理鹽水，觀察顱腦循環出現氣泡的多少判斷右向左分流量。研究顯示，c-TCD對中大量右向左分流的診斷靈敏度及特異度高達95.3%和100%[21]。本研究應用c-TCD檢查PFO右向左分流量發現，CS及偏頭痛患者均存在中大量右向左分流，根據2015年《卵圓孔未閉處理策略中國專家建議》進行了PFO封堵治療[9]。c-TCD不僅使用方便，其對PFO診斷的準確性也逐漸得到認可，2021年《卵圓孔未閉相關卒中預防中國專家指南》建議，臨床實踐中一般可先進行c-TCD，如為陰性可排除PFO[22]。

本研究發現CS患者以男性居多，且平均年齡大于偏頭痛患者，符合CS和偏頭痛的發病特點。受TEE檢查的局限，本研究未能將無癥狀PFO患者作為偏頭痛組，存在一定的局限性。此外，受食管超聲探頭的干擾，部分患者Valsalva動作不一定能達到要求，測量的PFO最大寬度與實際解剖情況仍可能存在一定偏差。本研究根據頭顱CT或MRI有無陽性表現，將8例CS同時合并偏頭痛病史患者歸入CS組，可能對研究結果存在一定影響。對CS同時合并偏頭痛患者的PFO形態特征進一步進行大樣本量研究，將有助于在偏頭痛患者中早期篩查卒中風險患者，對高風險患者進行PFO封堵治療對預防偏頭痛患者卒中發生具有重要意義。盡管前期研究隨訪發現介入封堵PFO可有效改善偏頭痛患者癥狀[23]，但目前仍未有關于偏頭痛合并PFO的治療指南。2021年《卵圓孔未閉相關卒中預防中國專家指南》對經導管封堵PFO防治卒中給予了明確的推薦意見，而且認為評價復雜PFO的解剖形態特征具有重要意義[22]。

總之，CS與Valsalva動作下PFO寬度相關，PFO合并房間隔膨出瘤及合并永存下腔靜脈瓣也是CS的高危因素。應用TEE檢查早期識別高危PFO解剖特征，及時進行封堵治療，有助于預防CS的發生。

【點睛】隱源性卒中與PFO相關，識別高危解剖特征的PFO尤為重要。本研究應用經食管超聲心動圖檢查PFO形態學特征，發現Valsalva動作下PFO寬度與隱源性卒中相關。