卵圓孔未閉相關性卒中的診治研究進展

王澤祎，楊亭亭，劉廣志

卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是一種常見的解剖學變異。我國部分研究及指南將PFO相關性卒中歸類于心源性卒中[1]，而國外研究則多將其歸類于隱源性卒中[2]。流行病學研究顯示：隱源性卒中患者PFO檢出率（40%～56%）遠高于健康人群（4%～18%）[3]，同時也遠高于有明確病因的卒中患者[4]，提示PFO與隱源性卒中密切相關。反常栓塞被認為是PFO相關性卒中的主要發病機制。如何個體化評估PFO與卒中發生的相關性以及如何進行該類卒中的二級預防為現今該領域的討論熱點。近年來多項大型臨床隨機對照試驗（randomized controlled trail，RCT）及meta分析為PFO相關性卒中的治療選擇提供了新的證據。本文從PFO相關性卒中的風險評估及治療方法選擇兩方面對PFO相關性卒中的研究進展進行綜述。

1 卵圓孔未閉相關性卒中的評估

隱源性卒中有很多潛在的病因，同時，在人群中PFO是一種較為常見的解剖學變異。Kent等[5]通過貝葉斯理論推算出，隱源性卒中患者約有一半的PFO與卒中發生無關，即偶發的PFO（incidental PFO）。對與卒中發生無關的PFO進行封堵，不僅不能降低卒中復發率，還給患者帶來了手術和封堵傘相關風險[6]。因此，判斷患者的PFO與卒中的發生是否相關以及識別出高風險PFO對后續治療至關重要。

1.1 年齡 在青年缺血性卒中患者中，隱源性卒中比例高達50%[7]。在≤55歲的隱源性卒中患者中，PFO檢出率高達46%[8]，現有研究已經證實PFO與隱源性卒中的發生有關，尤其在青年人群中[6，8]。在老年人中，PFO是否為缺血性卒中的危險因素仍存在爭議，有的研究結果顯示老年人PFO與隱源性卒中的發生相關[9]，有的研究結論則提示老年人PFO不是腦缺血的危險因素[10]。同時，有研究顯示≥55歲的患者PFO封堵術后腦缺血事件復發率高于青年人群，且其腦缺血事件復發可能與年齡有關因素（動脈粥樣硬化、心房顫動）相關，而非與反常栓塞相關[11]，間接提示老年人PFO與卒中發生的相關性弱于青年人群。

1.2 卵圓孔未閉相關性卒中影像特征 有研究顯示PFO陽性的隱源性卒中患者影像學特征有：T2WI或DWI上較多出現多發較小的皮質梗死灶，病變較少出現在皮質下/皮質-皮質下區域，其受累血管多為后循環[3]。此外，Nam等[12]發現TCD發泡實驗（contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD）提示有大量右向左分流（right-to-left shunt，RLS）（即雨簾狀信號）的患者在頭顱MRI上有更小的、更多的DWI高信號病變，且具有多位于皮層以及影響多個血管供血區的特征。以上研究結論均支持PFO相關性卒中的發生與反常栓塞相關。

1.3 卵圓孔未閉解剖學危險因素 現有研究顯示：伴房間隔瘤、伴有明顯的下腔靜脈瓣或希阿里網、大PFO（Valsalva動作下原發隔與繼發隔距離≥2 mm）、靜息狀態下PFO存在RLS、大量RLS（≥20個微泡）、長PFO通道（≥10 mm）、房間隔活動過度為卒中高風險PFO解剖學特征，當伴有以上因素時，卒中復發風險會增加[13-16]。

Nakayama等[14]于2019年提出一種通過經食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）結果評價PFO的方法，通過其研究，將長PFO通道（≥10 mm）、高活動性房間隔、伴有明顯的下腔靜脈瓣或希阿里網、Valsalva動作下大量RLS（≥20個微泡）、下腔靜脈和PFO之間角度小（≤10°）各賦值1分，總分≥2分的隱源性卒中患者伴發PFO的可能顯著上升。因此，在評價PFO與卒中發生的相關性時，上述PFO的解剖學評估應盡量完善。

1.4 相關綜合評估量表 Kent等[17]于2013年制訂了反常栓塞風險（risk of paradoxical embolism，RoPE）量表，可在TEE檢查前推測隱源性卒中合并PFO的可能性，判斷PFO與卒中發生的相關性，預測卒中復發的可能性。該量表包括年齡、高血壓病史、糖尿病病史、卒中或TIA病史、是否為吸煙者、影像上是否有皮層梗死6個因素，總分為0～10分，評分高者卒中的發生更可能與PFO相關，且卒中復發率相對較低。后續研究顯示，以RoPE量表評分＞6分和≤6分分為高分組、低分組兩組，低分組卒中或TIA復發率高于高分組，且與傳統的血管危險因素相關，高分組PFO的超聲特征與卒中復發有很強的關聯，提示兩組卒中發病機制不同，并驗證了可用RoPE量表評分對PFO與卒中復發相關進行預測[18]。2016年有研究通過ROC曲線計算出當截斷值為7時，RoPE量表的靈敏度（69.4%）和特異度（62.5%）最高，PFO檢出率為53.6%[19]。還有研究顯示PFO患者經cTCD檢測的RLS程度與RoPE量表評分也呈正相關[20]。

He等[3]于2018年提出了PFO評價公式（PFO judgment formula，Hr-PFOJ），該公式基于患者臨床表現、神經影像學特點及實驗室檢查結果，綜合患者病史、梗死模式、血小板功能、凝血功能及血流動力學，評價卒中與PFO的相關性，其較RoPE量表更為全面，預測PFO相關性卒中的靈敏度（76.3%）和特異度（66.5%）也更高。

現在評價PFO與卒中發生的相關性時，臨床上常用RoPE量表，但其評估內容較為局限，靈敏度和特異度不足，需要結合PFO解剖學特征、凝血功能等臨床資料進行綜合判斷。而Hr-PFOJ等較新較為全面的量表，后續相關研究較少，其有效性仍需進一步驗證。

2 卵圓孔未閉相關性卒中的治療

PFO相關性卒中的治療主要包括藥物治療和手術治療，藥物治療包括抗凝治療與抗血小板治療，手術治療包括PFO封堵術和PFO縫合術。近年來多項臨床RCT及meta分析比較了各種治療方案的療效及安全性[4，15，21-29]，為臨床醫師的決策提供了新的依據。

2.1 藥物治療 預防PFO相關性卒中的藥物治療分為抗凝治療和抗血小板治療。PFO合并隱源性卒中患者選擇抗凝治療還是抗血小板治療，目前還有爭議。在伴PFO的隱源性卒中研究（patent foramen ovale in cryptogenic stroke study，PICSS）和PFO封堵術或抗凝治療vs抗血小板治療預防卒中復發（patent foramen ovale closure or anticoagulants versus antiplatelet therapy to prevent stroke recurrence，CLOSE）研究中抗凝治療組（PICSS中使用華法林，CLOSE研究中93%使用維生素K拮抗劑，7%使用新型口服抗凝藥）比抗血小板治療組患者的卒中復發或死亡比例低，但差異無統計學意義[21-22]。不過近年meta分析結果顯示，抗凝治療比抗血小板治療卒中復發率更低[23，30]，但出血風險可能更高[30]。2016年美國神經病學學會（American Academy of Neurology，AAN）發布的“復發性卒中和卵圓孔未閉實踐建議”提出：尚無充分證據表明抗凝治療與抗血小板治療在預防卒中復發上的差異，推薦在無其他抗凝治療使用指征時選擇抗血小板治療（等級C）[31]。2018年BMJ發表的“隱源性卒中患者管理指南”建議：對于<60歲隱源性卒中且考慮其發生與PFO相關的患者，與單獨使用抗血小板治療相比，推薦使用抗凝治療（弱推薦）[32]。2019年法國“卵圓孔未閉介入封堵預防隱源性卒中復發專家共識”提到：在患者拒絕PFO封堵術或有PFO封堵術禁忌同時無高出血風險時，考慮選擇抗凝治療（維生素K拮抗劑）[33]。可見抗凝治療尤其是傳統抗凝劑的地位隨著新近的RCT和meta分析結果的補充有所提高。但2020年AAN最新“卵圓孔未閉和繼發性卒中預防實踐建議”提出：針對隱源性卒中伴PFO者，為減少卒中復發，抗凝治療與抗血小板治療可能同效[34]。2021年《卵圓孔未閉相關卒中預防中國專家指南》也提出：對于選擇單純藥物治療而不接受PFO封堵術的患者，抗凝藥物治療不優于抗血小板藥物治療，推薦選擇抗凝藥物或抗血小板藥物進行二級預防（Ⅱa類，B級）[35]。另外，近年來新增對于新型口服抗凝劑與抗血小板治療的對比研究，有研究結果顯示：不明來源的栓塞性卒中伴有PFO患者分別采用達比加群與阿司匹林治療后，卒中復發率無差異[24]。因此，還需更多證據證明抗凝治療是否優于抗血小板治療，以及何種抗凝劑更加安全、有效。

2.2 手術治療 針對PFO的手術治療分為經皮PFO封堵術和PFO縫合術。PFO縫合術為開胸直視下手術，創口大，且術后殘余分流出現多，腦缺血事件（主要為TIA）復發率高[36]，隨著PFO封堵傘的使用，目前已極少采用。經皮PFO封堵術是目前廣泛使用的一種利用封堵器閉合卵圓孔的介入治療，具有創口小、安全性好、封堵效率高等優點，術后常采取長期抗血小板或抗凝治療[6]。

早年的幾項RCT研究，如應用STARFlex封堵PFO以預防反常栓塞所致卒中和（或）TIA（evaluation of the STARFlex?septal closure system in patients with a stroke and/or transient ischemic attack due to presumed paradoxical embolism through a patent foramen ovale，CLOSURE Ⅰ）研究、應用Amplatzer PFO封堵器經皮封堵PFO與藥物治療預防隱源性栓塞的臨床研究（clinical trial comparing percutaneous closure of PFO using the Amplatzer PFO occlude with medical treatment in patients with cryptogenic embolism，PCTrail）、PFO封堵術與現行標準治療預防卒中復發的隨機研究（randomized evaluation of recurrent stroke comparing PFO closure to established current standard of care treatment，RESPECT），結果均未顯示出PFO封堵術在降低隱源性卒中伴PFO患者卒中復發率上優于藥物治療[4，25-26]。而近年多項RCT研究，如伴高風險PFO的隱源性卒中患者的封堵治療與藥物治療對比（device closure versus medical therapy for cryptogenic stroke patients with high-risk patent foramen ovale，DEFENSE-PFO）研究、CLOSE研究、Gore封堵器封堵卵圓孔未閉預防卒中復發（GORE?septal occluder device for patent foramen ovale closure in stroke patients，REDUCE）研究、長隨訪RESPECT研究及meta分析結果發現，對于有復發卒中高風險PFO的青年卒中患者，PFO封堵術較單純藥物治療更能有效降低卒中復發率[15，22，27-28，30]。其結果差異考慮系早期研究存在以下情況所致：①入組人群不同，缺少對高風險復發卒中PFO的判斷；②PFO封堵術后抗血小板藥物治療時間較短，PC和RESPECT試驗術后僅給予抗血小板治療6個月；③隨訪時間較短，CLOSURE試驗只隨訪了2年；④PC和RESPECT試驗的失訪率較高；⑤封堵器的選擇不同，如CLOSURE試驗選用的STARFlex封堵器的封堵成功率僅為86%[37]，與單純藥物治療相比，患者可能并不能在預防卒中方面獲益[31]，且其較Amplatzer封堵器和Helex封堵器多出現封堵器上血栓形成[38]。

隨著多項RCT研究及meta分析的出現，PFO相關性卒中治療指南也有所變化。2004年AAN報告的“復發卒中與卵圓孔未閉和房間隔瘤實踐建議”提到，沒有充分的證據明確手術縫合或經皮PFO封堵術治療的有效性（等級U）[39]。2016年AAN“復發性卒中和卵圓孔未閉實踐建議”更新，提出：在極少情況下，如適當藥物治療后卒中復發且無其他明確發病機制情況下，可選用Amplatzer封堵器進行PFO封堵治療（等級C）[31]。2018年BMJ發表的“隱源性卒中患者管理指南”建議：對于<60歲隱源性卒中且考慮其發生與PFO相關的患者，與單獨使用抗血小板治療相比，推薦PFO封堵術加抗血小板治療（強推薦）；與單獨使用抗凝治療相比，推薦PFO封堵術加抗血小板治療（弱推薦）[32]。2020年AAN“卵圓孔未閉和繼發性卒中預防實踐建議”提出，對于<60歲且有PFO和栓塞樣梗死者，如未發現存在其他卒中發病機制，可推薦PFO封堵術[34]。2021年《卵圓孔未閉相關卒中預防中國專家指南》提出，16～60歲血栓栓塞性腦梗死伴PFO患者，未發現其他卒中發病機制，PFO伴房間隔瘤或中到大量RLS或直徑≥2 mm，建議行經導管封堵PFO術（Ⅰ類，A級）[35]。可見，現有研究及指南多數支持對于高風險PFO患者宜選擇行PFO封堵術。

在PFO封堵器的選擇上，除前文討論早期與近期針對封堵器與單純藥物治療研究結果存在差異原因時提及的STARFlex封堵器成功率較低，不推薦使用STARFlex封堵器外[31]，另有研究對比了6種封堵器（Cardioform、Amplatzer Cribriform、Helex、Amplatzer ASO、CardioSEAL、Amplatzer PFO）術后殘余分流率及并發癥發生率，結果顯示Cardioform封堵器對PFO的封堵最有效（100%），但同時心房顫動發生率較高（13%）[40]。有研究結果顯示：在治療解剖復雜性PFO時（球囊測徑≥13 mm并伴有一項或多項以下特征：房間隔錯位、房間隔動脈瘤、多窗孔），Amplatzer ASO與Amplatzer PFO 30/35的安全性相同，均未出現術后并發癥，但與Amplatzer ASO相比，Amplatzer PFO 30/35術后殘余分流發生率較高（3%vs32.3%）[41]。目前通過美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準的PFO封堵器僅有Amplatzer PFO與Cardioform兩種[34]。現有研究為PFO封堵器的選擇提供了一定的參考，但研究結果尚不統一，故需要更多的大型RCT研究予以驗證，而且現有研究多關注殘余分流率，仍需更多的關注療效（如卒中復發率）的研究來指導封堵器的選擇。

3 結語

對于不明原因的卒中患者（尤其是青年）應注意PFO引起反常栓塞的可能。需評價PFO解剖學及卒中影像特征，結合RoPE量表，經多科綜合評估，選擇患者最適合的治療方案。現有研究多支持對于高風險PFO患者，宜首選PFO封堵術加術后長期抗血小板治療，但應注意術后可能出現心房顫動、封堵器相關血栓形成等并發癥；單獨抗凝治療較單獨抗血小板治療可能在降低卒中復發率上更有效，但仍需要更多的RCT研究證據，現階段多數指南仍認為單獨抗凝治療與單獨抗血小板治療等效。同時，仍需更多關于>60歲人群的PFO及PFO封堵術相關研究。

【點睛】PFO與隱源性卒中的發生及復發密切相關，經多科綜合評估后，高風險PFO宜首選封堵治療。