利巴韋林治療慢性丙型肝炎所致溶血性貧血的危險因素及藥學(xué)監(jiān)護

宋曉燕 張毅 加麗麗

(1.西安理工大學(xué)校醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710048；2.西安市第八醫(yī)院感染科，陜西 西安 710061)

慢性丙型肝炎(CHC)相關(guān)指南[1]中建議采用聚乙二醇干擾素ɑ聯(lián)合利巴韋林進行常規(guī)治療。有研究[2]發(fā)現(xiàn)在抗病毒治療期間，CHC患者治療4周內(nèi)血紅蛋白(Hb)水平平均下降12～20 g·L-1，其中約有10%的患者會出現(xiàn)顯著貧血，解決利巴韋林相關(guān)性貧血的臨床處理首選調(diào)減利巴韋林劑量或終止治療，但利巴韋林劑量是該聯(lián)合治療方案獲得良好持續(xù)病毒應(yīng)答率的關(guān)鍵[3]。本文主要探討利巴韋林治療CHC所致溶血性貧血的危險因素及藥學(xué)監(jiān)護。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2018年1月至2020年3月我院門診及住院部收治的接受聚乙二醇干擾素ɑ-2b聯(lián)合利巴韋林為初治抗病毒方案的CHC患者106例，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》中對于CHC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，HCV感染時間≥6個月流行病學(xué)史，或發(fā)病時間不詳，抗-HCV及HCV RNA陽性；(2)入組前未采用干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療；(3)未合并HBV、HIV感染；(4)未見肝纖維化病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)起始抗病毒治療時Hb<115 g/L(女性)或<130 g/L(男性)，血紅蛋白監(jiān)測點<3個；中途更換治療方案者；依從性差；合并自身免疫性肝病、家族性精神病史。

1.2方法 采用普通干擾素ɑ-2a180 μg腹部皮下注射，每周1次；利巴韋林劑量根據(jù)體重計算，體重<75 kg者，900 mg/d；體重≥75 kg，1 200 mg/d。治療過程根據(jù)治療指南要求定期復(fù)查相關(guān)指標(biāo)以確保患者安全性。根據(jù)患者治療期間有無發(fā)生溶血性貧血分為貧血組(n=85)和非貧血組(n=21)。溶血性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：網(wǎng)織紅細胞數(shù)增加3%以上；間接膽紅質(zhì)增加所致的高膽紅素血癥；貧血，Hb<115 g/L(女性)或<130 g/L(男性)；尿膽原增加；血漿游離Hb增加；骨髓幼紅細胞增生；血清結(jié)合珠蛋白降低。

1.3檢測指標(biāo) 兩組患者進行抗病毒治療前、抗病毒治療后分別進行肝功能、血常規(guī)、HCV RNA、HCV病毒基因型等檢測，其中HCV RNA載量檢測采用熒光定量RT-PCR法，試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司；基因分型檢測采用PCR反向點雜交法，試劑盒購自泰普生物科技有限公司，操作嚴格遵循試劑盒說明書進行。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床指標(biāo)比較 兩組年齡、HCV RNA載量、IL-28B基因型、總膽紅素水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組性別、ALT、既往出血史和基線Hb水平比較，差異無顯著性(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床指標(biāo)比較

2.2Logistic回歸分析 結(jié)果顯示：年齡≥50歲、HCV RNA載量≥105IU/mL、IL-28B基因非優(yōu)勢型為CHC患者使用利巴韋林治療后發(fā)生溶血性貧血的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 Logistic回歸分析

3 討 論

HCV呈世界性流行，不同性別、年齡和種類人群對于HCV均有易感性[5]。利巴韋林為臨床應(yīng)用較為廣泛的抗HCV藥物，對抑制HCV DNA復(fù)制、改善臨床癥狀具有顯著效果[6]。但該藥容易引發(fā)溶血性貧血，若不能及時識別，則會迅速發(fā)展為彌散內(nèi)血管內(nèi)凝血，威脅患者生命安全。

本文結(jié)果顯示，年齡≥50歲、HCV RNA載量≥105IU/mL、IL-28B基因非優(yōu)勢型為CHC患者使用利巴韋林治療后發(fā)生溶血性貧血的獨立危險因素，分析原因可能是：(1)近年來中國人口老齡化步伐加快，HCC的發(fā)病率隨年齡增長呈現(xiàn)增長趨勢。在一項關(guān)于年齡與抗病毒治療效果的關(guān)系研究[7]中，>50歲的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答明顯高于<50歲的患者，提示高齡患者耐受副作用和抗病毒效果明顯差于年輕患者；(2)病毒載量水平是影響抗病毒治療效果的重要因素之一，病毒載量越高的HCC患者使用利巴韋林后出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率就越高[8]；(3)IL-28B基因單核苷酸多態(tài)性(SNP)在HCC的進展中發(fā)揮著重要作用，HCV感染者SNP rs12979860位點基因型與療效的相關(guān)性中，基因CC的患者治療效果顯著。[9]IL-28B基因單核苷酸多態(tài)性通過影響硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤等嘌呤類藥物代謝，進而影響利巴韋林的代謝，誘導(dǎo)溶血性貧血發(fā)生，影響用藥劑量，進一步影響利巴韋林方案的抗病毒療效[10]。

結(jié)合本研究結(jié)果，我們認為臨床在使用利巴韋林過程中應(yīng)做好以下藥學(xué)監(jiān)護：(1)對于嚴重貧血患者應(yīng)謹慎使用該藥；(2)高齡患者應(yīng)遵循指南調(diào)整劑量；(3)長期服用藥物者應(yīng)定期做好血常規(guī)、生化檢查，以便及時調(diào)整劑量或停藥；(4)口服后引發(fā)學(xué)膽紅素增高達到25%以上時，應(yīng)及時處理，定期監(jiān)測。