沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)慢性缺血性心肌病導(dǎo)致心力衰竭的臨床療效觀察

李丹 姜峰 王景斌 呂國(guó)菊 王井玲

缺血性心肌病是心內(nèi)科常見疾病，其發(fā)生機(jī)制為長(zhǎng)期心肌缺血導(dǎo)致心肌纖維化，繼而損傷心臟的收縮或舒張功能，且常同時(shí)合并不同程度的心室運(yùn)動(dòng)異常[1]。慢性心力衰竭是缺血性心肌病的終末階段，近年來隨著我國(guó)人口老齡化，其發(fā)病率、病死率仍呈上升趨勢(shì)。目前臨床治療慢性心力衰竭，除利尿劑、洋地黃、硝酸酯類等改善癥狀的藥物以外，還包括拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)（β受體阻滯劑）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的藥物，雖然部分患者取得了較好的臨床效果但也有部分患者效果欠佳[2]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種新型血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor enkephalin enzyme inhibitors，ARNI）類藥物。2016年美國(guó)心臟病學(xué)和歐洲心血管學(xué)會(huì)在更新的急慢性心力衰竭指南中均將沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為Ⅰ類推薦[3]。本研究旨在觀察沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)缺血性心肌病導(dǎo)致慢性心力衰竭患者的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2018年9月至2019年9月寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院收治的缺血性心肌病合并慢性心力衰竭的患者48例，依據(jù)就診日期單雙日分為觀察組25例和對(duì)照組23例，兩組患者性別、年齡、紐約心臟病學(xué)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)，LVEF≤40%；冠脈造影明確急性心肌梗死和（或）既往證實(shí)陳舊性心肌梗死，且手術(shù)已處理犯罪血管；估測(cè)腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＞60ml·min-1·1.73 m-2。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心力衰竭；肺源性心臟病、心肌病、瓣膜性心臟病、先天性心臟病、貧血性心臟病、甲亢性心臟病及急性心肌梗死導(dǎo)致心力衰竭；嚴(yán)重肝腎功能不全；收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；高鉀血癥；惡性腫瘤及自身免疫疾病及精神疾病患者；依從性差；對(duì)使用本研究藥物具有禁忌證者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均采用一般性治療心力衰竭藥物方案，包括利尿劑（托拉塞米膠囊，浙江誠(chéng)意藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H2005052）、β受體阻滯劑（美托洛爾緩釋片，阿斯利康制藥有限公司，批號(hào)：H20100167）、醛固酮受體拮抗劑（螺內(nèi)酯，浙江亞太藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H33020111）、洋地黃類藥物（地高辛，賽諾菲安萬特制藥有限公司，批號(hào)：H33021738）、硝酸酯類藥物（依姆多，阿斯利康制藥有限公司，批號(hào)：H20030417）等，觀察組患者在上述治療方案的基礎(chǔ)上給予口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦（諾心妥，諾華制藥有限公司，批號(hào)：J20171054），50 mg/次，2次/d；對(duì)照組患者加用氯沙坦（科素亞，默沙東制藥有限公司，批號(hào)：H20000371），50 mg/d，1次/d。之后根據(jù)患者后續(xù)的病情及耐受劑量，對(duì)用量進(jìn)行調(diào)整，沙庫(kù)巴曲纈沙坦最高劑量為100 mg/d，2次/d，服藥6個(gè)月。氯沙坦最高劑量為100 mg/d，1次/d，服藥6個(gè)月。

1.2.2 臨床心功能改善效果評(píng)價(jià) 顯效：心功能改善≥2級(jí)或達(dá)到Ⅰ級(jí)，水腫及呼吸困難癥狀消失；有效：心功能改善≥1級(jí)或未達(dá)到Ⅰ級(jí)，水腫及呼吸困難明顯改善；無效：治療后心功能無明顯改善或惡化，水腫及呼吸困難無改變或加重。總有效率等于顯效加有效。

1.2.3 血清N末端腦鈉肽前體（N-terminal of prohormone brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的測(cè)定 采集兩組患者治療前后晨間靜脈血，測(cè)定比較NT-proBNP；治療前后對(duì)兩組患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，包括左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic dimension，LVEDd）。

1.2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察6個(gè)月，比較兩組患者的治療過程中不良反應(yīng)，包括：低血壓（＜90/60 mmHg）、腎功能不全（eGFR＜60 ml·min-1·1.73 m-2）、高鉀血癥（＞5.5 mmol/L）、血管性水腫。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床心功能改善效果比較 見表2。

表2 兩組患者臨床心功能改善效果比較[例（%）]

由表2可見，觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者血清NT-proBNP、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較 見表3。

由表3可見，兩組患者治療前NT-proBNP水平、LVEF、LVEDd比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。觀察組治療6個(gè)月后NT-proBNP、LVEDd均低于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。觀察組治療6個(gè)月后NT-proBNP、LVEDd、LVEF均較治療前改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表3 兩組患者血清NT-proBNP、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

由表4可見，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3 討論

根據(jù)2017年世界衛(wèi)生組織研究報(bào)告顯示，全球每年缺血性心肌病和腦卒中的死亡人數(shù)達(dá)1 500萬[4]。在我國(guó)，缺血性心肌病已經(jīng)成為第二大疾病負(fù)擔(dān)，并且隨著人口老齡化，進(jìn)展進(jìn)一步加重。《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》指出：對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）在沒有禁忌證的情況下應(yīng)盡早使用β受體組織劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）及醛固酮受體阻滯劑[5]。當(dāng)前，雖然經(jīng)以上藥物規(guī)范治療后，慢性心力衰竭的患者生存率有所提高，但5年死亡率仍高達(dá)50%[5]。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑類藥物，是由沙庫(kù)巴曲和纈沙坦等比例混合以鈉鹽復(fù)合物形式存在的藥物[6]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦同時(shí)作用于腎素-血管緊張素和腦啡肽酶雙系統(tǒng)，具有血管緊張素受體和腦啡肽酶的雙重抑制作用。腦啡肽酶在人體內(nèi)分布廣泛，主要分布于心肌細(xì)胞，腎小管近端細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等。其作為腦鈉肽降解的關(guān)鍵酶，能夠擴(kuò)張血管，促進(jìn)排鈉[7]。纈沙坦具有阻斷血管緊張素Ⅰ型受體（angiotensin type I receptor，ATI）而抑制血管緊張素Ⅱ型受體，從而達(dá)到擴(kuò)張血管排鈉利尿的作用。同時(shí)沙庫(kù)巴曲可通過LBQ657抑制腦啡肽酶對(duì)肽類的分解以提高體內(nèi)的腦鈉肽水平，降低心臟負(fù)荷，延緩病情進(jìn)展[8]。基于2014年的PARADIGM-HF研究，歐洲指南把早期心力衰竭患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為Ⅰ類適應(yīng)證推薦[9]。《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》指出對(duì)于有癥狀的HFrEF，推薦以ARNI替代ACEI/ARB,以進(jìn)一步降低心力衰竭的發(fā)病率及死亡率（Ⅰb類推薦）。

NYHA心功能分級(jí)作為臨床常用的評(píng)價(jià)心功能方法，時(shí)常用于評(píng)價(jià)患者臨床癥狀隨病情或治療而發(fā)生的變化。本研究?jī)山M患者均由本院心內(nèi)科醫(yī)師嚴(yán)格按NYHA心功能分級(jí)。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床治療總有效率達(dá)88%，明顯高于對(duì)照組，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可明顯改善患者心力衰竭癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

近些年來國(guó)內(nèi)外大型研究大都選擇腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）作為心功能改善的證據(jù)，BNP是由心室肌細(xì)胞合成并分泌的一種神經(jīng)激素，具有強(qiáng)大的擴(kuò)血管、利尿和抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用，但多種心血管疾病（心房顫動(dòng)、心肌炎、急性冠脈綜合征、心肌病、心臟瓣膜病等）和非心血管疾病（高齡、睡眠呼吸暫停綜合征、貧血、腎功能不全、肺動(dòng)脈高壓、膿毒血癥等）均可導(dǎo)致BNP升高，尤其高齡、腎功能不全和心房顫動(dòng)。此外，腦啡肽酶抑制劑使BNP降解減少，而NT-proBNP不受其影響[5]。本研究治療中采用NT-proBNP作為反映沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療心力衰竭患者心功能改善的生物標(biāo)志物。ACEI類藥物用于缺血性心肌病導(dǎo)致慢性心力衰竭常常因?yàn)榉嗡[或同時(shí)合并肺部疾病而導(dǎo)致刺激性咳嗽加重，所以使用受限，故本研究使用ARB類藥物進(jìn)行試驗(yàn)對(duì)比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者NT-proBNP與對(duì)照組比較均改善明顯，說明沙庫(kù)巴曲纈沙坦較氯沙坦更有效。觀察組治療后LVEF高于對(duì)照組、LVEDd改善優(yōu)于對(duì)照組，可能與沙庫(kù)巴曲纈沙坦同時(shí)具備腦啡肽酶和血管緊張素受體雙重抑制作用及兼顧擴(kuò)張血管、利尿排鈉，抗心室重構(gòu)、抑制心肌細(xì)胞纖維化等作用有關(guān)[3]。本研究?jī)山M均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，說明沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療缺血性心肌病慢性心力衰竭的安全性良好。

本研究通過前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦在治療的總有效率、降低NT-proBNP及LVEDd、提高LVEF明顯優(yōu)于氯沙坦鉀；同時(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生率并不高于氯沙坦，值得臨床推廣使用。本研究樣本量相對(duì)較少，隨訪時(shí)間較短，尚需進(jìn)一步完善。