224例2型糖尿病患者服用二甲雙胍所致胃腸道不良反應情況及相關影響因素探究

石鳳華

（菏澤市中醫醫院西藥科，山東 菏澤 274035）

藥物是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的主要治療手段之一，二甲雙胍為臨床常用口服降糖藥物，被廣泛應用于糖尿病的治療[1-2]。隨著研究深入，除降糖作用外，二甲雙胍還被發現在防治T2DM相關代謝紊亂中具有巨大優勢。伴隨二甲雙胍的廣泛應用，用藥后所致不良反應也日益突顯[3]，其中胃腸道不耐受是二甲雙胍最常見的不良反應，發生率高達20% ～ 30%，其中有5%患者出現嚴重副作用，或無法應用最佳劑量，影響治療效果[4]。目前，臨床應對二甲雙胍胃腸道不良反應手段有限，在一定程度上影響藥物的正常使用。鑒于此，本研究嘗試調查T2DM患者服用二甲雙胍所致胃腸道不良反應發生情況，并分析其相關影響因素，為臨床采取相應措施提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2017年1月- 2020年6月我院收治的224例T2DM患者臨床資料。納入標準：①明確診斷為T2DM的我院住院患者，住院時間≥7 d；②初次使用二甲雙胍片控制血糖；③中醫證型類型明確；④臨床資料完整。排除標準：①服用二甲雙胍時，同時服用其他可能造成胃腸道不良反應的藥物，如阿奇霉素、阿司匹林、加替沙星等；②存在急慢性胃腸炎、消化性潰瘍、消化道腫瘤等胃腸道疾病者。

1.2 研究方法

通過查閱病歷收集患者信息，包括性別、年齡、病程、體質量指數（BMI）、二甲雙胍劑量、中醫證型、吸煙、飲酒、胃腸道病史、合并膽結石、實驗室指標[如：空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、甘油三脂（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）]及胃腸道不良反應情況。

1.3 質量控制

所有數據統計人員均于培訓后參與數據收集和統計，采用EpiData 3.02軟件雙人雙錄，確保信息真實準確；核實原始資料準確性與完整性，糾正錯誤記錄、填補缺漏項。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差表示，經Kolmogorov-Smirnov（K-S）法檢驗符合正態分布，組間比較采用t檢驗。計數資料用率或構成比表示，采用χ2檢驗，等級資料采用Ridit分析。影響因素分析以T2DM患者服用二甲雙胍發生胃腸道不良反應作為因變量，BMI、二甲雙胍劑量、中醫證型、膽結石、胃腸道病史、飲酒、服藥規律性為自變量，進行Logistic回歸分析，檢驗水準α = 0.05。

2 結果

2.1 胃腸道不良反應發生情況

住院期間224例T2DM患者，胃腸道不良反應發生率為20.98%（47/224），患者發生腹痛14例次，腹脹12例次，腹瀉10例次，惡心嘔吐、納差各8例次。

2.2 單因素分析

對患者服用二甲雙胍發生胃腸道反應進行單因素分析，結果顯示年齡、性別、病程、吸煙、FBG、PBG、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C均不是其發生胃腸道不良反應的影響因素（P > 0.05）；而BMI、二甲雙胍劑量、中醫證型、合并膽結石、胃腸道病史、飲酒是T2DM患者服用二甲雙胍發生胃腸道不良反應的影響因素（P < 0.05），見表1。

表1 T2DM患者服用二甲雙胍發生胃腸道不良反應的單因素分析. 例（%）Tab 1 Univariate analysis of gastrointestinal adverse reactions in T2DM patients taking metformin. case(%)

2.3 多因素Logistic回歸分析

以T2DM患者服用二甲雙胍是否發生胃腸道不良反應作為因變量（無 = 0，有 = 1），以BMI、二甲雙胍劑量、中醫證型、膽結石、胃腸道病史、飲酒作為自變量，Logistic回歸模型分析，BMI、二甲雙胍劑量、中醫證型、膽結石、胃腸道病史、飲酒是T2DM患者服用二甲雙胍發生胃腸道不良反應的影響因素（P < 0.05），見表2、表3。

表2 危險因素與賦值說明Tab 2 Risk factors and valuation instructions

表3 多因素Logistic回歸分析結果Tab 3 Results of multivariate Logistic regression analysis

3 討論

3.1 二甲雙胍所致胃腸道不良反應情況

本研究調查顯示224例T2DM患者胃腸道不良反應發生率為20.98%，與以往調查數據相似[5]。胃腸道反應是二甲雙胍最常見的不良反應，約5%患者因不耐受而無法從二甲雙胍治療中獲益，這也成為影響療效、制約臨床應用的關鍵原因。目前，全世界已有超過1.2億患者應用二甲雙胍，基于龐大人群基數，累計數百萬的糖尿病患者在用藥期間遭受胃腸道不良反應，這些癥狀嚴重降低了患者用藥依從性和生活質量，同時也影響了二甲雙胍的降糖效果。由此，本研究對T2DM患者口服二甲雙胍所致胃腸道不良反應進行影響因素分析，期望由此入手，在二甲雙胍臨床應用過程中，尋找減少其胃腸道不良反應發生風險的方法。

3.2 影響因素分析

目前，盡管二甲雙胍所致胃腸道不良反應的機制尚不明確，但已知該藥在胃腸道內的濃度遠高于其他組織，同時二甲雙胍也能延緩膽鹽在空腸內的重吸收，從而改變結腸內滲透壓，增加細菌活性[6]。本研究顯示，在出現胃腸道不良反應患者中，合并膽結石者占65.96%，經Logistic回歸模型分析得知，合并膽結石是發生胃腸道不良反應的重要危險因素之一。研究指出，肥胖人群餐后血漿胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和胃腸激素肽（PYY）升高的程度較正常體重患者下降[7-8]。而這些腸道激素水平的變化會減輕肥胖者使用二甲雙胍導致的胃腸道不良反應程度。本研究發現，BMI是T2DM患者口服二甲雙胍出現胃腸道不良反應的重要影響因素，與以往研究結果相符。

此外，二甲雙胍導致的胃腸道不良反應多表現為惡心、腹瀉、腹脹、消化不良、納差及胃腹疼痛等脾胃虛寒之象，推測二甲雙胍藥性偏寒涼。本研究顯示，T2DM與二甲雙胍胃腸道不良反應的發生密切相關，其發生風險從低到高依次為氣陰兩虛證、陰虛熱盛證、肝腎陰虛證、濕熱內蘊證、陰陽兩虛證，這與謝甜悅[9]的研究一致。因此，建議臨床應用二甲雙胍前可對T2DM患者進行中醫證型分類，對易出現不良反應人群著重進行用藥宣教，并配合健脾益氣溫陽手段降低胃腸道不良反應發生的風險。本研究結果顯示，二甲雙胍的使用劑量對出現胃腸道不耐受具有重要影響，Logistic回歸模型分析可知，隨著藥物劑量的增加，不良反應發生風險隨之增加，考慮可能是因為藥物劑量越大，局部濃度越高，對胃腸道黏膜刺激相對越大，極易引發惡心、嘔吐等胃腸道不耐受癥狀。同時具有胃腸道病史人群，由于胃腸道黏膜受損，生長抑素、胃泌素等胃腸激素分泌紊亂，胃腸道耐受力低下，口服二甲雙胍后，更易出現不良反應。另外，人體胃黏膜十分脆弱，大量酒精的攝入會損害胃黏膜，造成脹氣、反酸等一系列胃腸道不適反應，導致胃腸道功能下降[10]。本研究顯示，飲酒是T2DM患者服用二甲雙胍發生胃腸道不良反應的危險因素，提示在日常生活中，要養成良好行為習慣，尤其是糖尿病患者，要減少或限制飲酒。

3.3 建議和對策

針對上述研究結果，建議臨床在使用二甲雙胍時：①加強患者宣教，提高患者治療依從性；指導患者減少或限制飲酒；指導患者合理飲食，科學運動，控制體重，降低BMI對藥品不良反應的影響；②臨床用藥過程中，遵循小劑量開始，逐漸加量原則，一般主張成人初始劑量為500 mg或850 mg，bid，之后根據療效每1 ～ 2周加量1次，1 ～ 2個月內調整至患者可耐受最大有效劑量，且分次服用；建議全天最大劑量不超過2500 mg，對于較敏感患者可從250 mg·次-1，2 ～ 3次·d-1開始，逐漸緩慢加量；③及時調整劑型：若不能耐受二甲雙胍普通片，可改用腸溶片或緩釋片；④加強中醫干預，通過灸療、手法穴位按摩減輕胃腸道不良反應，降低患者不適感，進一步增加用藥依從性。

綜上，二甲雙胍所致胃腸道不良反應與多種因素有關，若T2DM患者存在相關危險因素，臨床用藥中需格外注意，做好防治措施，可借鑒中醫在胃腸道疾病治療中的特色與優勢，對患者進行中醫護理干預，以降低胃腸道不良反應引起的不適感。